Hiperbilirubinemija

Klinikinė būklė, kurią sukelia tulžies pigmento bilirubino kiekio padidėjimas kraujyje, apibrėžiama kaip hiperbilirubinemija, kuri paprastai yra pagrindinės ligos ar patologijos požymis.

TLK-10 hiperbilirubinemija suaugusiesiems turi kodą E80.7 – nepatikslintas bilirubino apykaitos sutrikimas (skyriuje „Metaboliniai sutrikimai“); kūdikiams – skyriuje „Tam tikros būklės, atsirandančios perinataliniu laikotarpiu“ (kodas P59.0 – naujagimių gelta). O hiperbilirubinemija be geltos paminėjimo klasifikuojama kaip nukrypimas nuo normos, nustatytas atliekant kraujo tyrimą (kodas R17.9).

Epidemiologija

Remiantis kai kuriais klinikiniais tyrimais, sinoniminės hiperbilirubinemijos, susijusios su gelta, paplitimas yra maždaug 4–12% visos populiacijos.

46 % atvejų tai susiję su virusiniu hepatitu; 30 % atvejų – su alkoholine kepenų liga; 2 % atvejų – su hemolizine anemija ir 2 % atvejų – su Gilberto sindromu.

Padidėjęs bilirubino kiekis kraujyje, kurį sukelia virusinis hepatitas, dažniausiai stebimas jauniems pacientams, o sergant kepenų ciroze ir kepenų vėžiu – vyresnio amžiaus žmonėms.

Pirmosiomis gyvenimo dienomis maždaug 60–80 % visų sveikų naujagimių, gimusių laiku, išsivysto tam tikro laipsnio hiperbilirubinemija, o dviem trečdaliams atvejų – dėl fiziologinių priežasčių.

Beveik 10 % žindomų kūdikių per pirmąsias kelias savaites po gimimo patiria nuolatinę geltą (Lucy-Driscoll sindromą).

Priežastys hiperbilirubinemija

Natūralaus „pasenusių“ raudonųjų kraujo kūnelių metabolinio skaidymosi – fiziologinės hemolizės – metu taip pat sunaikinamas deguonį pernešantis kraujo pigmentas hemoglobinas, sudarytas iš baltymų ir hemo (geležį turinčio nebaltyminio komponento). Hemo skaidymo metu pirmiausia susidaro tulžies pigmentas biliverdinas, o vėliau, padedant mononuklearinės fagocitinės sistemos makrofagų fermentams, kepenyse susidaro bilirubinas. Jis patenka į tulžį, o kartu su ja – į žarnyną; nereikšminga dalis patenka į kraują, kur jo kiekis paprastai neviršija 1–1,2 mg/dl (17 μmol/l).

Tačiau tam tikrose ligose ir patologijose šis rodiklis gali būti neįprastai didelis. Tai reiškia, kad padidėjęs bilirubino kiekis kraujyje nėra liga, o patologinio proceso požymis – bilirubino metabolizmo sutrikimas.

Jos priežastys paprastai skirstomos į ekstrahepatines ir intrahepatines. Intrahepatinės priežastys apima:

• virusinis (A, B, C, D, E, HSV), alkoholinis, autoimuninis, vaistų sukeltas hepatitas;
• intrahepatinė cholestazė - tulžies stagnacija;
• alkoholinė kepenų liga;
• distrofiniai kepenų pokyčiai ir jų disfunkcija, ypač sergant riebalinėmis kepenų ligomis, taip pat kepenų ciroze ir navikais;
• sarkoidozė ir kepenų amiloidozė.

Ekspertai priskiria šias ekstrahepatines hiperbilirubinemijos priežastis:

• tulžies latakų uždegimas, dėl kurio atsiranda jų stenozė;
• cholelitiazė - tulžies akmenų liga;
• bendrojo tulžies latako akmenys (choledochus);
• ekstrahepatinė tulžies stazė, atsirandanti dėl bendrojo tulžies latako ar kasos cistos, taip pat dėl tulžies takų sfinkterių disfunkcijos;
• ūminis ir lėtinis kasos uždegimas – pankreatitas;
• piktybiniai tulžies pūslės, tulžies latakų ar kasos navikai;
• hemolizinė anemija (susijusi su padidėjusiu raudonųjų kraujo kūnelių naikinimu);
• vaistų sukelta hemolizinė anemija.

Hiperbilirubinemija nėštumo metu, kurios du trečdaliai pasireiškia trečiąjį trimestrą, gali būti tiek akmenų tulžies pūslėje, tiek lėto tulžies nutekėjimo – nėštumo intrahepatinės cholestazės, tiek pagreitėjusios raudonųjų kraujo kūnelių hemolizės HELLP sindromo – preeklampsijos komplikacijos – rezultatas.

Taip pat skaitykite:

• Padidėjusio bilirubino kiekio kraujyje priežastys
• Geltos priežastys

Rizikos veiksniai

Bilirubino metabolizmo sutrikimų rizika, padidėjus jo kiekiui sisteminėje kraujotakoje, padidėja dėl:

• parazitinės etiologijos kepenų uždegiminiai procesai (užsikrėtus kačių trematodais, echinokokais, fasciolomis, leišmanijomis, šistosomomis ir kt.);
• piktnaudžiavimas alkoholiu;
• piktybiniai tulžies pūslės ar kepenų navikai, taip pat leukemija;
• paveldima hemolizinė anemija, autoimuninė hemolizinė anemija ir pjautuvinė ląstelių anemija;
• rūgščių ir bazių pusiausvyros sutrikimas organizme - metabolinė acidozė;
• kepenų sintezuojamo albumino kiekio kraujyje sumažėjimas – hipoalbuminemija;
• hemolizinė transfuzijos reakcija;
• sepsis;
• atmetimo sindromas kepenų transplantacijos metu.

Vaikams tokie veiksniai gali būti: įgimtas hepatitas B; įgimta kepenų fibrozė; Caroli sindromas arba liga (įgimtas intrahepatinių tulžies latakų spindžio padidėjimas); medžiagų apykaitos ligos; neefektyvi eritropoezė ir kaulų čiulpų hiperplastiškumas (pavyzdžiui, mielodisplastinio sindromo atveju).

Pathogenesis

Hiperbilirubinemijos išsivystymas pagrįstas bilirubino metabolizmo sutrikimu, o šios klinikinės būklės patogenezę sukelia arba nesugebėjimas tinkamai transformuoti raudonųjų kraujo kūnelių skilimo produkto, arba problemos su jo pašalinimu iš organizmo (dėl tulžies latakų užsikimšimo ar kepenų ląstelių pažeidimo), arba pagreitėjęs raudonųjų kraujo kūnelių irimas (padidėjusi hemolizė).

Bendras bilirubino kiekis kraujyje yra netiesioginis (laisvas, nesurištas arba nekonjuguotas) ir tiesioginis (surištas arba konjuguotas) bilirubinas. Priklausomai nuo to, kurio iš jų kiekis kraujyje yra neįprastai didelis, ši klinikinė būklė skirstoma į skirtingus tipus:

• netiesioginė hiperbilirubinemija arba nekonjuguota hiperbilirubinemija (laisvo bilirubino kiekis didesnis nei 85%);
• Tiesioginė hiperbilirubinemija arba konjuguota hiperbilirubinemija.

Kas yra bilirubino konjugacija? Vidutiniškai suaugęs žmogus pagamina 4 mg bilirubino vienam kūno svorio kilogramui. Kepenų ląstelėse, veikiant fermentui UDP-gliukuroniltransferazei (uridino difosfato gliukuronoziltransferazei arba UDPGT), vyksta fiziologiniuose skysčiuose netirpaus, bet riebaluose tirpaus laisvo arba netiesioginio bilirubino jungimasis arba konjugacija (iš lotynų kalbos „conjugatio – jungtis“) su gliukurono (beta-D-gliukurono) rūgštimi. Šis procesas vadinamas gliukuronidacija arba gliukurono konjugacija, kurios metu vyksta ne tik bilirubino: jungdamasis su šia rūgštimi (kuri sudaro tirpius gliukuronidus), iš organizmo pašalinamos kenksmingos egzogeninės ir endogeninės kilmės medžiagos, taip pat vaistų metabolitai.

Taigi, bilirubinas iš laisvos būsenos pereina į surištąją: konjuguotą bilirubino formą – tiesioginį bilirubiną kraujyje (bilirubino diglikuronidas) – tirpsta vandenyje ir yra mažiau toksiškas organizmui. MRP2 baltymo (atsparumo daugybiniams vaistams) pagalba jis transportuojamas per hepatocitų plazmines membranas ir patenka į tulžies kapiliarus. Iš čia kartu su tulžimi konjuguotas bilirubinas išskiriamas į plonąją žarną, kur nedidelė jo dalis reabsorbuojama ir grįžta į kepenis, o didžioji dalis filtruojama per inkstus ir pašalinama iš organizmo su šlapimu. Dalis nekonjuguoto bilirubino su tulžimi patenka į žarnyną, kur, veikiant žarnyno mikrobiotos fermentams, jis virsta sterkobilinu (kuris išsiskiria su išmatomis) ir urobilinu, kuris pašalinamas su šlapimu.

Nekonjuguotos hiperbilirubinemijos patogenezė Gilberto ir Criglerio-Najaro sindromuose yra susijusi būtent su bilirubino konjugacijos pažeidimu dėl UDFGT fermento trūkumo.

Sergant hepatitu, įvairios kilmės kepenų uždegimu, intrahepatine ir ekstrahepatine tulžies staze, susiaurėjus bendrajam ar tulžies latakui, kyla problemų su konjuguoto bilirubino pašalinimu, dėl ko atsiranda konjuguota (tiesioginė) hiperbilirubinemija. Be to, sergant šiomis patologijomis, aktyvuojamas lizosominis fermentas beta-gliukuronidazė, dėl kurios dekonjuguojami bilirubino gliukuronidai ir padidėja laisvojo bilirubino kiekis kraujyje.

Patofiziologinis padidėjusio bilirubino kiekio kraujyje mechanizmas Dubino-Džonsono ir Rotoro sindromuose taip pat paaiškinamas sumažėjusiu organizmo gebėjimu išskirti bilirubiną, o protarpinė arba lėtinė hiperbilirubinemija pacientams, sergantiems šiais sutrikimais, yra konjuguota. Ir visi šie sindromai yra paveldima arba įgimta hiperbilirubinemija.

Visuose sindromuose, kuriuose yra genetiškai nustatytas kepenų fermento UDFGT trūkumas ir mutacijos transportinių baltymų genuose, išsivysto lėtinė hiperbilirubinemija.

Nekonjuguota nehemolizinė hiperbilirubinemija tais pačiais sindromais apibrėžiama kaip funkcinė hiperbilirubinemija arba gerybinė hiperbilirubinemija. Padidėjus bilirubino kiekiui kraujyje, kartu padidėja vidutiniškai transaminazių ir šarminės fosfatazės kiekis, pasireiškiant lėtine arba trumpalaike gelta be kepenų struktūrinių pokyčių ir disfunkcijos, taip pat be tulžies stazės ir padidėjusio eritrocitų skaidymosi.

Hemolizinė hiperbilirubinemija reiškia netiesioginę hiperbilirubinemiją, kai padidėja bilirubino susidarymas pagreitėjus arba padidėjus eritrocitų skaidymui (įskaitant dėl nepakankamos minėtų eritrocitų fermentų - G6PD ir piruvato kinazės - sintezės). Kaip ir hemolizinės anemijos atveju, kepenys tiesiog negali susidoroti su gliukurono konjugacija ir didelio kiekio bilirubino transformacija, todėl padidėja nekonjuguoto bilirubino kiekis.

Simptomai hiperbilirubinemija

Padidėjęs bilirubino kiekis kraujyje (daugiau nei 2 mg/dl arba 34 μmol/l) pasireiškia gelta, kurios pirmieji požymiai yra odos, gleivinių ir akių baltymų pageltimas (dėl nekonjuguoto bilirubino nusėdimo), taip pat tamsus šlapimas, pakitusios spalvos išmatos ir odos niežėjimas. Visa informacija pateikiama leidinyje „ Geltos simptomai“.

Nekonjuguota hiperbilirubinemija pasireiškia kaip suprahepatinė (hemolizinė) gelta, o konjuguotai hiperbilirubinemijai būdinga ir kepenų (parenchiminė) gelta su sutrikusia kepenų funkcija, ir subhepatinė (mechaninė) gelta su riebalų buvimu išmatose (steatorėja), pilvo skausmu, pykinimu, vėmimu ir svorio kritimu.

Hiperbilirubinemijos laipsniai nustatomi pagal didžiausią bendro bilirubino kiekį kraujo serume:

• pirmajame etape bendro bilirubino kiekis yra 12–15 mg/dl intervale;
• antrojo laipsnio – 15–20 mg/dl;
• trečiojo laipsnio – 20–30 mg/dl;
• Ketvirto laipsnio atveju bendrojo bilirubino kiekis serume yra ˃ 30 mg/dl.

Geriausia įvertinti geltos su akių odenos pageltimu klinikinį vaizdą, kai serumo bilirubino kiekis yra >2,5-3 mg/dl.

Komplikacijos ir pasekmės

Kai kuriems pacientams, sergantiems gelta, ilgalaikių pasekmių nėra ir jie visiškai pasveiksta; kitiems hiperbilirubinemija ir geltos atsiradimas gali būti pirmasis gyvybei pavojingos būklės požymis.

Komplikacijos tipas ir pasekmių sunkumas priklauso nuo pagrindinės padidėjusio bilirubino kiekio kraujyje priežasties, dėl kurios atsirado gelta.

Galimos komplikacijos suaugusiesiems yra: anemija, lėtinis hepatitas, elektrolitų disbalansas, kraujavimas, kepenų disfunkcija ir inkstų nepakankamumas.

Tarp galimų hiperbilirubinemijos komplikacijų nėštumo metu ekspertai įvardija priešlaikinį gimdymą; vitamino K trūkumą, dėl kurio gimdymo metu dėl sumažėjusio kraujo krešėjimo gali kilti stiprus kraujavimas; vaisiaus distresą; mekonijaus patekimą į amniono skystį; naujagimio kvėpavimo problemas.

Naujagimiams sunkiausia komplikacija yra sutrikusi smegenų funkcija. Reikalas tas, kad nekonjuguotas bilirubinas yra neurotoksinis, ir kai jo kiekis sisteminėje kraujotakoje žymiai padidėja (˃ 20–25 mg/dl), jis prasiskverbia pro hematoencefalinį barjerą į smegenis ir nusėda jų baziniuose ir poodiniuose branduoliuose, pažeisdamas centrinę nervų sistemą. Naujagimiams ši komplikacija vadinama branduoline gelta, ir dauguma išgyvenusiųjų patiria cerebrinį paralyžių, taip pat klausos ir regėjimo sutrikimus.

Diagnostika hiperbilirubinemija

Hiperbilirubinemijos diagnozė apima anamnezės surinkimą (įskaitant šeimos istoriją) ir fizinę apžiūrą, taip pat laboratorinius tyrimus: kraujo tyrimus (bendrą, hemoglobino ir albumino kiekį, bendrą bilirubino kiekį kraujyje); kraujo tyrimus kepenų funkcijos tyrimams (pagrindinių kepenų fermentų aktyvumui nustatyti), šarminės fosfatazės, UDP-gliukuroniltransferazės (UDP-gliukuroniltransferazės), hepatito viruso antigenų, alfa-1 antitripsino, Kumbso antiglobulino testams.

Naudojami instrumentiniai diagnostikos metodai: kepenų ir tulžies latakų rentgeno tyrimai, cholescintigrafija, ultragarsinė cholecistografija, radioizotopinė hepatobiliarinė scintigrafija, pilvo ertmės ultragarsinis tyrimas (KT arba MRT).

Diferencialinė diagnostika

Diferencinė hiperbilirubinemijos diagnozė turėtų apimti įgimtus ir įgytus bilirubino metabolizmo sutrikimus, jų intrahepatines ir ekstrahepatines priežastis, hemoglobinuriją ir kitas hemoglobinopatijas, vaistų sukeltą geltą ir kt.

Daugiau informacijos žr. – Geltos diagnozė

Gydymas hiperbilirubinemija

Suaugusiesiems hiperbilirubinemija pati savaime nereikalauja gydymo, o jos pasireiškimas gelta yra gydomas. Geltos gydymas labai priklauso nuo pagrindinės priežasties.

Sergant virusiniu hepatitu, naudojami antivirusiniai ir imunomoduliaciniai vaistai (Pegintron, Ribavirin ir kt.), Ademetioninas arba Heptralas; riebalinei kepenų infiltracijai –Hepa-Merz; parazitinei kepenų invazijai – antihelmintiniai vaistai ( mebendazolas ir kt.); tulžies latakų cirozei – Hepalex, Essentiale Forte N, Silymarinas ir kt.

Esant tulžies stazei, cholestazė gydoma cholereticiniais vaistais.

Fenobarbitalis gali būti vartojamas vaikų netiesioginio bilirubino kiekiui kraujyje mažinti (du kartus per dieną savaitę, 1,5–2,0 mg/kg). Be pagrindinio veikimo (prieštraukulinis, raminamasis ir migdomasis), šis vaistas gali stimuliuoti kepenų mikrosominę fermentų sistemą, indukuoti kepenų fermentus ir pagreitinti bilirubino gliukurono konjugaciją.

Taip pat naujagimių gelta, ne ilgesnė kaip penkios dienos (bendra paros dozė – 10 mg/kg), gali būti vartojamas Zixorin – hepatoprotekcinis vaistas, aktyvuojantis gliukurono konjugaciją kepenyse. Tarp šalutinių poveikių pastebimas pykinimas.

Sunkiais atvejais imunoglobulinas leidžiamas į veną, atliekama plazmaferezė ir (arba) kraujo perpylimas.

Hiperbilirubinemijos fototerapija yra naujagimių geltos fizioterapinis gydymas, naudojant mėlynąją šviesą, kurios bangos ilgis yra 450–470 nm. Apšvitinus odą, nekonjuguotas bilirubinas poodiniame sluoksnyje sugeria šviesos bangas, todėl vyksta jo fotooksidacija ir susidaro vandenyje tirpus izomeras, kuris patenka į kraują ir išsiskiria su tulžimi bei šlapimu.

Esant anemijai dėl raudonųjų kraujo kūnelių hemolizės, gali prireikti kraujo perpylimo. Taip pat gali prireikti chirurginio gydymo, kad būtų pašalinti akmenys tulžies latakuose, juos išplėsti, pašalinti bendrojo tulžies latako ar kasos cistą, taip pat navikus, kurie trukdo tulžies nutekėjimui.

Taip pat rekomenduojama dieta esant padidėjusiam bilirubino kiekiui

Prevencija

Ar įmanoma suaugusiesiems išvengti hiperbilirubinemijos ir geltos? Vakcinacija gali padėti išvengti hepatito A ir B. Norint išvengti tulžies akmenų susidarymo tulžies pūslėje, būtina normalizuoti cholesterolio kiekį kraujyje ir numesti papildomų kilogramų, vengti riebaus ir kepto maisto, daugiau mankštintis. Jei nepiktnaudžiausite alkoholiu, nekils grėsmės ir alkoholiniam hepatitui ar alkoholinei kepenų ligai.

Be to, vaistus reikia vartoti tik gydytojo nurodymu ir tik pagal nurodymus, kad būtų išvengta galimo kepenų pažeidimo.

Laikantis higienos taisyklių, lengviau išvengti parazitų invazijos, kuri pažeidžia kepenis.

Ir siekiant išvengti hiperbilirubinemijos ir geltos naujagimiams, turintiems neigiamą Rh faktorių, motina tam tikru metu atlieka Rh izoimunizaciją, įvedant anti-Rh imunoglobuliną.

Prognozė

Pacientų, sergančių hiperbilirubinemija ir gelta, prognozė priklauso nuo pagrindinės padidėjusio bilirubino kiekio kraujyje priežasties: jei priežastį galima pašalinti, ji yra palanki. Tačiau lemiamą vaidmenį nustatant individualią prognozę gali atlikti būklės sunkumas, komplikacijų išsivystymas ir kitų ligų buvimas.

Žindymo sindromo (Lucy-Driscoll sindromo) prognozė yra palanki, nes gelta savaime išnyksta, kai vaikui sukanka 2,5–3 mėnesiai.

Sergant naujagimių fiziologine gelta, kūdikiai taip pat pasveiksta, nors apie 10 % kūdikių bilirubino kiekis nuolat yra didelis, o tai gali sukelti rimtų komplikacijų.