Kepenų cirozė

Kepenų cirozė yra lėtinė polietiologinė difuzinė progresuojanti kepenų liga, kuriai būdingas reikšmingas funkcionuojančių hepatocitų skaičiaus sumažėjimas, didėjanti fibrozė, normalios kepenų parenchimos ir kraujagyslių sistemos struktūros pertvarkymas, regeneracijos mazgų atsiradimas ir vėlesnis kepenų nepakankamumo bei portalinės hipertenzijos vystymasis.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Epidemiologija

Mirtingumas nuo kepenų cirozės skirtingose šalyse svyruoja nuo 14 iki 30 atvejų 100 000 gyventojų.

Dėl kepenų cirozės negrįžtamumo pagrindinis kriterijus vertinant jos paplitimą tarp gyventojų yra ne tiek sergamumas, kiek mirtingumas. Vakarų Europoje ir Jungtinėse Amerikos Valstijose dažnis, remiantis autopsijos duomenimis, svyruoja tarp 3–9 %.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Priežastys kepenų cirozė

Kepenų cirozė yra progresuojanti fibrozė, sukelianti difuzinį normalios kepenų struktūros sutrikimą, kuriam būdingi regeneraciniai mazgeliai, apsupti tankiu skaiduliniu audiniu. Simptomai dažnai nepasireiškia daugelį metų ir dažnai yra nespecifiniai (apetito praradimas, net anoreksija, nuovargis ir svorio kritimas). Galutiniai simptomai yra portalinė hipertenzija, ascitas ir kepenų nepakankamumas. Diagnozei dažnai reikalinga kepenų biopsija. Gydymas paprastai yra simptominis.

Kepenų cirozė yra viena iš pagrindinių mirties priežasčių visame pasaulyje. Šios ligos priežastys yra tokios pačios kaip ir fibrozės. Išsivysčiusiose šalyse dauguma atvejų yra dėl lėtinio alkoholio vartojimo arba lėtinio virusinio hepatito. Daugelyje Azijos ir Afrikos šalių kepenų cirozė išsivysto lėtinio infekcinio hepatito B fone. Šios neaiškios etiologijos ligos diagnozė tampa vis retesnė, nes nustatyta daug priežasčių (pavyzdžiui, lėtinis hepatitas C, steatohepatitas).

Fibrozė nėra cirozės sinonimas. Pavyzdžiui, įgimta kepenų fibrozė nesukelia cirozės; pastaroji taip pat nepasireiškia esant 3 zonos fibrozei esant širdies nepakankamumui, 1 zonos fibrozei, būdingai tulžies latakų obstrukcijai, arba tarpląstelinei fibrozei, stebimai sergant granulomatine kepenų liga.

Mazgų susidarymas be fibrozės, kuris stebimas esant dalinei mazgelinei kepenų transformacijai, taip pat nėra cirozė.

Pagal patologinius kriterijus, kepenų cirozė yra negrįžtamas difuzinis procesas, kuriam būdinga ryški fibrozinė reakcija, normalios kepenų architektūros pertvarkymas, mazgelinė transformacija ir intrahepatinės kraujagyslių anastomozės.

Virusinis hepatitas

Virusinis hepatitas yra virusinės kepenų cirozės išsivystymo priežastis 10–23,5 % atvejų. Remiantis vaizdine E. M. Tarejevo išraiška, virusinis hepatitas kepenų cirozės vystymesi atlieka tokį patį vaidmenį, kaip ir reumatas širdies defektų vystymesi.

Lėtinis hepatitas B, lėtinis hepatitas C, lėtinis hepatitas D ir, tikėtina, lėtinis hepatitas G gali sukelti kepenų cirozę. 30 % atvejų (o kai kuriais duomenimis – 50 %) lėtinis aktyvus virusinis hepatitas išsivysto į kepenų cirozę. Lėtinių HBsAg nešiotojams kepenų cirozė išsivysto 10 % atvejų, o remiantis biopsijų morfologiniu tyrimu – 20–60 % atvejų. Lėtinis hepatitas B transformuojasi į kepenų cirozę 2,3 % atvejų.

Kepenų cirozė išsivysto 20–25 % pacientų, sergančių lėtiniu hepatitu C, o histologiškai kontroliuojant biopsijas – 50 %.

Labiausiai cirozinis yra HCV 1b genotipas. HCV kepenų cirozė daugelį metų išlieka kompensuota ir nėra atpažįstama.

Pagrindinis lėtinio hepatito D bruožas yra didelis cirozės išsivystymo potencialas. Kepenų cirozė išsivysto 13–14 % pacientų, sergančių lėtiniu hepatitu D, ir anksčiau nei sergant kitais virusiniais hepatitais, kartais vos per kelis mėnesius.

Yra nuomonė, kad virusinės etiologijos kepenų cirozei būdingas greitesnis progresavimas ir dėl to trumpesnė gyvenimo trukmė. Sergant virusine ciroze, mirtingumas jau po 5 metų nuo diagnozės nustatymo siekia 70%, o sergant alkoholine ciroze (visiškai nutraukus alkoholio vartojimą) – 30%.

Autoimuninis hepatitas

Autoimuniniam hepatitui būdinga sunki eiga, jo perėjimo į kepenų cirozę dažnis yra didesnis, o prognozė yra daug rimtesnė nei sergant virusiniu hepatitu.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Lėtinis alkoholio vartojimas

Lėtinis apsinuodijimas alkoholiu yra kepenų cirozės priežastis 50% atvejų. Liga paprastai išsivysto praėjus 10–15 metų nuo piktnaudžiavimo alkoholiu pradžios. Pasak Thalerio, kepenų cirozė išsivysto vyrams, per nurodytą laikotarpį suvartojantiems 60 g alkoholio per parą, moterims – 20 g.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Genetiškai nulemti medžiagų apykaitos sutrikimai

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

α1-antitripsino trūkumas

A1-antitripsinas yra kepenyse sintetinamas glikoproteinas. Jis slopina tripsiną, elastazę, kolagenazę, chimotripsiną ir plazminą. Yra 24 a1-antitripsino geno aleliai, kurie paveldimi kodominaciniu būdu. Kepenų cirozė nustatoma daugiau nei pusei pacientų, sergančių homozigotiniu a1-antitripsino trūkumu. Pacientų kraujyje sumažėja a1-antitripsino ir a2-globulino koncentracija, o kepenyse susidaro a1-antitripsino sankaupos ir antikūnai prieš jį. Manoma, kad a1-antitripsino sankaupos atsiranda dėl ankstesnės hepatocitų nekrozės. a1-antitripsino trūkumas kraujyje ir jo sankaupos hepatocituose sukelia padidėjusį kepenų jautrumą žalingam alkoholio ir kitų hepatotropinių toksinų poveikiui, sutrikdo baltymų sintezę ir transportavimą. Dažniausiai pirminė tulžies latakų kepenų cirozė išsivysto esant a1-antitripsino trūkumui.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]

Galaktozės-1-fosfato uridiltransferazės trūkumas

Įgimtas galaktozės-1-fosfato uridiltransferazės trūkumas sukelia galaktozemijos vystymąsi. Šiuo atveju susidaro ankstyvos vaikystės kepenų cirozė. Šios cirozės išsivystymo mechanizmas nežinomas.

[ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ]

Glikogeno kaupimo ligos

Įgimtas amilo-1,6-glikozidazės fermento trūkumas sukelia glikogeno kaupimo ligas ir kepenų cirozę.

[ 39 ], [ 40 ], [ 41 ]

Hemochromatozė ir hepatocerebrinė distrofija (Vilsono-Konovalovo liga)

Šios ligos yra genetiškai nulemtos ir sukelia kepenų cirozę.

[ 42 ]

Cheminės toksinės medžiagos ir vaistai

Kepenų cirozė gali išsivystyti veikiant šioms toksinėms medžiagoms:

• pramoniniai nuodai (anglies tetrachloridas, dimetilnitrozaminas, chloroformas, benzenas, nitro ir amino junginiai ir kt.);
• sunkiųjų metalų druskos (lėtinė intoksikacija gyvsidabriu ir kt.);
• grybų nuodai (faloidinas, falloinas, beta-amanitinas) sukelia didžiulę kepenų nekrozę, po kurios susidaro cirozė;
• aflatoksinai (randami peržiemojusiuose grūduose, kukurūzuose, ryžiuose).

Be to, kai kurie vaistai, vartojami ilgą laiką, gali sukelti kepenų cirozę:

• metildopa;
• izoniazidas;
• para-aminosalicilo rūgštis (PAS);
• iprasidas;
• preparatai, kurių sudėtyje yra arseno;
• didelėmis dozėmis;
• citostatikai (ypač metotreksatas);
• Steroidiniai anaboliniai vaistai ir androgenai.

Androgenai, anaboliniai steroidai, pagrindiniai raminamieji vaistai gali sukelti tulžies latakų cirozę. Kiti minėti vaistai gali sukelti ponekrozinę kepenų cirozę dėl ūminio vaistų sukelto hepatito su submasyvia arba maža židinine nekroze.

[ 43 ], [ 44 ]

Ekstrahepatinių ir intrahepatinių tulžies latakų obstrukcija

Autoimuninės kilmės intrahepatinė tulžies takų obstrukcija sukelia pirminę tulžies cirozę. Antrinė tulžies cirozė išsivysto dėl ilgalaikio tulžies nutekėjimo obstrukcijos didelių intrahepatinių ir ekstrahepatinių tulžies latakų lygyje (tulžies akmenligė, virškinimo organų uždegiminės ir randinės ligos, tulžies latakų susiaurėjimas; hepatopankreatoduodeninės zonos navikai; įgimtos ekstrahepatinių tulžies latakų anomalijos, cistinė intrahepatinių tulžies latakų išsiplėtimas – Caroli sindromas ). Palankiausias cirozės vystymosi fonas yra nevisiškas tulžies latako obstrukcija. Kepenų cirozė išsivysto praėjus 3–18 mėnesių po obstrukcijos.

[ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ]

Ilgalaikis venų užsikimšimas kepenyse

Ilgalaikė veninė kepenų stazė prisideda prie kepenų cirozės išsivystymo. Dažniausiai veninę stazę sukelia širdies nepakankamumas (ypač esant triburio arterijos nepakankamumui), rečiau – konstrikcinis perikarditas ir kepenų venų endoflebitas (Budd-Chiari liga).

[ 50 ], [ 51 ], [ 52 ], [ 53 ], [ 54 ], [ 55 ], [ 56 ], [ 57 ]

Etiologinių veiksnių bendra įtaka

Apie 50 % visų kepenų cirozės atvejų išsivysto veikiant keliems etiologiniams veiksniams. Dažniausiai pasitaiko aktyvus virusinis hepatitas B ir piktnaudžiavimas alkoholiu, stazinis širdies nepakankamumas ir lėtinis alkoholizmas. Galimi ir kiti etiologinių veiksnių deriniai.

Rendu-Oslerio liga

Rendu-Oslerio liga (paveldima hemoraginė telangiektazija) yra reta kepenų cirozės priežastis, kuri laikoma specifine šios ligos apraiška ir, tikėtina, išsivysto dėl įgimto kepenų kraujagyslių sistemos nepakankamumo ir dėl arterioveninių aneurizmų vystymosi.

[ 58 ], [ 59 ], [ 60 ], [ 61 ], [ 62 ], [ 63 ], [ 64 ]

Kriptogeninė kepenų cirozė

Nežinomos etiologijos (kriptogeninė) kepenų cirozė išsivysto 12–40 % atvejų. Kriptogeninei cirozei priskiriama pirminė tulžies cirozė, kepenų cirozė vaikams nuo 6 mėnesių iki 5 metų Indijoje ir kt.

Kiti veiksniai taip pat gali sukelti kepenų cirozę:

• Netinkama mityba.
• Infekcijos. Maliarijos plazmodijos nesukelia cirozės. Maliarinę cirozę greičiausiai sukelia nepakankama mityba arba virusinis hepatitas.
• Sifilis gali sukelti cirozę tik naujagimiams.
• Sergant šistosomoze, parazitų kiaušinėliai sukelia skaidulinio audinio augimą vartų venų srityse. Kai kuriose šalyse tikroji kepenų cirozės, susijusios su šistosomoze, priežastis gali būti kita liga, pavyzdžiui, virusinis hepatitas C.
• Granulomatozė. Židininės granulomos, tokios kaip bruceliozės, tuberkuliozės ir sarkoidozės atveju, išnyksta išsivystius fibrozei, tačiau regeneracinių mazgų nebūna.
• Kriptogeninė cirozė yra bendras terminas, apibūdinantis nežinomos etiologijos cirozę. Jos paplitimas įvairiose šalyse skiriasi; Jungtinėje Karalystėje kriptogeninė cirozė sudaro 5–10 % visų kepenų cirozės atvejų, o šalyse, kuriose didesnis alkoholizmo paplitimas, pavyzdžiui, Prancūzijoje ar JAV pramoniniuose rajonuose, jos paplitimas yra dar mažesnis. Kriptogeninės cirozės diagnozė taps retesnė, kai tik bus prieinami specialūs diagnostiniai tyrimai. HBsAg ir antikūnų prieš hepatito C virusą nustatymo metodų sukūrimas leido nustatyti, kad daugelį anksčiau kriptogenine laikytų cirozės atvejų sukelia virusinis hepatitas. Aptikus antikūnus prieš mitochondrijas ir lygiuosius raumenis, taip pat atlikus išsamesnę histologinių kepenų pokyčių analizę, galima kai kuriuos kriptogeninės cirozės atvejus priskirti autoimuniniam lėtiniam hepatitui ir PBC. Kai kuriems pacientams kriptogeninę kepenų cirozę galima paaiškinti alkoholizmu, kurį jie neigia arba per daugelį metų pamiršo. Tačiau kai kuriems pacientams cirozė turi būti pripažinta kriptogenine.

[ 65 ], [ 66 ], [ 67 ], [ 68 ], [ 69 ], [ 70 ], [ 71 ]

Pathogenesis

Nepaisant to paties žalingo veiksnio, fibrozės progresavimo greitis ir transformacija į cirozę, cirozės morfologinis vaizdas kiekvienam pacientui turi individualių skirtumų. Šių skirtumų priežastys nežinomos.

Reaguodami į pažeidimą, augimo reguliatoriai sukelia hepatocelulinę hiperplaziją (regeneracinių mazgų vystymąsi) ir arterijų augimą (angiogenezę). Tarp augimo reguliatorių išskiriami citokinai ir kepenų augimo faktoriai (pvz., epitelio augimo faktorius, hepatocitų augimo faktorius, transformuojantis augimo faktorius alfa, naviko nekrozės faktorius). Insulinas, gliukagonas ir intrahepatinės kraujotakos ypatybės taip pat yra mazgų formavimąsi lemiantys veiksniai.

Angiogenezės metu skaiduliniame audinyje, supančiame limfmazgius, susidaro naujos kraujagyslės; šie tarpkraujagysliniai „tiltai“ jungia kepenų arterijos ir vartų venos kraujagysles su kepenų venulėmis, atkurdami intrahepatinę kraujotaką. Šios kraujagyslių jungtys užtikrina santykinai mažo tūrio, didelio slėgio veninį grįžimą, kuris negali sutalpinti tokio didelio kraujo tūrio, todėl padidėja vartų venos slėgis. Šie kraujotakos pokyčiai limfmazgiuose kartu su kepenų venulių ir regeneracinių mazgų suspaudimu prisideda prie portalinės hipertenzijos išsivystymo.

Kepenų cirozė gali sukelti dešinės-kairės intrapulmoninį šuntą ir ventiliacijos/perfuzijos nepakankamumą, dėl kurio atsiranda hipoksija. Progresuojantis kepenų funkcijos praradimas sukelia kepenų nepakankamumą ir ascitą. Hepatocelulinė karcinoma dažnai komplikuoja kepenų cirozę, ypač cirozę, kurią sukelia lėtinis virusinis hepatitas B ir C, hemochromatozė, alkoholinė kepenų liga, alfa1-antitripsino trūkumas ir glikogeno kaupimo liga.

[ 72 ], [ 73 ], [ 74 ], [ 75 ], [ 76 ], [ 77 ], [78 ], [ 79 ], [ 80 ], [ 81 ], [ 82 ]

Histopatologija

Sergant šia liga, vienu metu vyksta ir mazgelinė regeneracija, ir fibrozė. Visiškai nesusiformavę kepenų mazgeliai, mazgeliai be fibrozės (mazginė regeneracinė hiperplazija) ir įgimta fibrozė (t. y. išplitusi fibrozė be regeneracinių mazgelių) nėra tikroji cirozė. Liga gali būti mikromazginė arba makromazginė. Mikromazginiam variantui būdingi vienodai maži mazgeliai (< 3 mm skersmens) ir stori, taisyklingi jungiamojo audinio pluoštai. Paprastai mazgeliai neturi skiltelinės struktūros; galinės (centrinės) kepenų venulės ir portalinės triados yra neorganizuotos. Laikui bėgant, dažnai išsivysto makromazginis variantas, kuriame mazgeliai yra įvairaus dydžio (nuo 3 mm iki 5 cm skersmens) ir juose yra gana normali portalinių triadų ir centrinių venulių skiltelinė struktūra. Didelius mazgelius supa platūs, įvairaus storio skaiduliniai pluoštai. Normalios kepenų architektūros pažeidimas rodo portalinių triadų koncentraciją skaidulinėse virvelėse. Mišrus variantas (nepilna tarpinė kepenų cirozė) apjungia mikromazginio ir makromazginio variantų elementus.

Kepenų cirozės patogenezę lemia etiologiniai požymiai, taip pat cirozės savaiminio progresavimo mechanizmas, būdingas visoms šios ligos formoms.

Virusinė kepenų cirozė išsivysto dėl nuolatinės virusinės infekcijos ir dėl jos atsiradusio imuninio-uždegiminio proceso, hepatito D viruso ir hepatito C viruso citopatinio (hepatotoksinio) poveikio bei autoimuninių reakcijų išsivystymo.

Autoimuninės kepenų cirozės vystymesi pagrindinį vaidmenį atlieka autoimuninės reakcijos, sukeliančios ryškų imuninį-uždegiminį procesą su kepenų audinio nekroze.

Alkoholinės kepenų cirozės patogenezėje pagrindinį vaidmenį atlieka hepatocitų pažeidimas alkoholiu ir jo metaboliniu produktu acetaldehidu, autoimuninio uždegiminio proceso vystymasis (reaguojant į alkoholio hialino nusėdimą kepenyse) ir fibrozės stimuliavimas kepenyse veikiant alkoholiui.

Širdies (stazinės) kepenų cirozės atsiradimo priežastis yra šie veiksniai: širdies išstūmimo sumažėjimas, venų retrogradinė stazė, į kepenis patenkančio kraujo perfuzijos slėgio sumažėjimas, hepatocitų hipoksijos atsiradimas, dėl kurio atsiranda hepatocitų atrofija ir nekrozė, pirmiausia centrinėje kepenų skiltelių dalyje.

Visais kepenų cirozės atvejais pagrindinis patogenezės mechanizmas yra cirozės savaiminis progresavimas ir jungiamojo audinio formavimosi stimuliavimas.

Kepenų cirozės savaiminio progresavimo mechanizmas yra toks. Cirozės morfogenezės veiksnys yra kepenų parenchimos žūtis. Po nekrozės kepenų cirozės metu įvyksta masinė arba submasyvi parenchimos nekrozė. Žuvusių hepatocitų vietoje suyra retikulino skeletas, susidaro organinis randas. Vartų trakto kraujagyslės artėja prie centrinės venos. Sudaromos sąlygos kraujui tekėti iš kepenų arterijos ir vartų venos į centrinę veną, apeinant gretimų nepažeistų kepenų sričių sinusoidus. Normaliomis sąlygomis vartų vena ir kepenų arterija per galinę plokštelę atiduoda kraują sinusoidams, esantiems tarp hepatocitų pluoštų skiltelėje, o tada kraujas patenka per sinusoidus į centrinę (kepenų) veną.

Kraujo tekėjimas aplenkiant nepažeistų kepenų sričių sinusoidus sukelia jų išemiją ir vėliau nekrozę. Nekrozės metu išsiskiria kepenų regeneraciją stimuliuojančios medžiagos, išsivysto regeneracijos mazgai, kurie suspaudžia kraujagysles ir dar labiau sutrikdo kraujotaką kepenyse.

Hepatocitų skilimo produktai stimuliuoja uždegiminę reakciją, susidaro uždegiminiai infiltratai, kurie plinta iš portalinių laukų į centrines skiltelių dalis ir prisideda prie postinusoidinės blokados vystymosi.

Uždegiminiam procesui, vykstančiam sergant kepenų ciroze, būdinga intensyvi fibrozė. Susidaro jungiamojo audinio pertvaros. Jose yra kraujagyslių anastomozės, jungiančios centrines venas ir vartų traktus, skiltelė suskaidoma į pseudolobules. Pseudolobulėse pasikeičia vartų kraujagyslių ir centrinės venos santykis, pseudolobulių centre centrinės venos nėra, o periferijoje nėra vartų triadų. Pseudolobules supa jungiamojo audinio pertvaros, kuriose yra indai, jungiantys centrines venas su kepenų venos šakomis (intrahepatiniai portokavaliniai šuntai). Kraujas patenka tiesiai į kepenų venų sistemą, apeidamas pseudolobulių parenchimą, tai sukelia išemiją ir nekrozę. Tai taip pat palengvina mechaninis kepenų veninių kraujagyslių suspaudimas jungiamuoju audiniu.

Regeneracijos mazgai turi savo naujai suformuotą portalinį traktą, tarp portalinės venos ir kepenų arterijos bei kepenų venos išsivysto anastomozės.

Visų tipų kepenų cirozės patogenezėje didelę reikšmę turi ir lipidų peroksidacijos aktyvacija, laisvųjų radikalų ir peroksidų susidarymas, kurie pažeidžia hepatocitus ir prisideda prie jų nekrozės.

Pastaraisiais metais pasirodė pranešimų apie keilonų vaidmenį kepenų cirozės patogenezėje. Keilonai yra audinių specifiniai, bet ne rūšiai būdingi mitozės inhibitoriai, kurie kontroliuoja audinių augimą slopindami ląstelių dalijimąsi. Jų yra visų audinių ląstelėse. Keilonai yra peptidai arba glikopeptidai, o jų veikimas vyksta neigiamo grįžtamojo ryšio principu. Yra dviejų tipų keilonai:

• I tipo chalonai neleidžia ląstelėms, besiruošiančioms dalintis, pereiti iš ląstelės ciklo G fazės į S fazę;
• II tipo chalonai blokuoja ląstelių perėjimą iš G2 fazės į mitozę.

Moksliniais tyrimais nustatyta, kad pacientų, sergančių aktyvia kepenų ciroze, kepenų ekstraktas ne tik neturi slopinamojo poveikio, bet netgi žymiai stimuliuoja regeneruojančių kepenų hepatocitų mitozinį aktyvumą. Tai rodo, kad chalonai skatina regeneracijos mazgų vystymąsi sergant kepenų ciroze.

[ 83 ], [ 84 ], [ 85 ], [ 86 ], [ 87 ], [ 88 ], [ 89 ], [ 90 ]

Kepenų cirozės vystymasis

Nekrozė sukelia tam tikrus kepenų pokyčius; svarbiausi iš jų yra kepenų skiltelių kolapsas, difuzinis skaidulinių pertvarų susidarymas ir regeneracinių mazgų atsiradimas. Nepriklausomai nuo nekrozės etiologijos, histologinis vaizdas tiriant kepenis visada yra tas pats. Pačios nekrozės autopsijos metu nebegalima aptikti.

Fibrozė išsivysto po hepatocitų nekrozės. Taigi, po portalinio hepatito 1 zonoje atsiranda portoportalinės skaidulinės pertvaros. Susiliejusi nekrozė 3 zonoje veda prie portocentrinės fibrozės vystymosi. Po židininės nekrozės išsivysto židinio fibrozė. Ląstelių žūties vietose susidaro regeneracijos mazgai, kurie sutrikdo normalią kepenų architektūrą ir sukelia cirozę.

Sinusoidai yra išsaugoti regeneracijos mazgų periferijoje portocentrinių pertvarų srityje. Sutrinka kraujo tiekimas iš vartų venos į funkcionuojantį kepenų audinį, ypač į centrinę mazgų dalį (3 zona), o tai gali prisidėti prie cirozės progresavimo net ir pašalinus jos priežastį. Disse erdvėje susidaro patologinė kolageno matrica, trukdanti normaliai metabolizmui tarp sinusoidų kraujo ir hepatocitų.

Fibroblastai atsiranda aplink negyvus hepatocitus ir proliferuojančius latakėlius. Fibrozė (kolagenizacija) iš pradžių yra grįžtama, tačiau susidarius pertvaroms 1 zonoje ir skiltelėse, kuriose nėra ląstelių, ji tampa negrįžtama. Pluoštinių pertvarų lokalizacija priklauso nuo cirozės priežasties. Pavyzdžiui, sergant hemochromatoze, geležies nusėdimas sukelia vartų zonos fibrozę, o sergant alkoholizmu vyrauja 3 zonos fibrozė.

Normaliomis sąlygomis kepenų jungiamojo audinio matricoje yra IV tipo kolageno, laminino, heparano sulfato, proteoglikano ir fibronektino. Visi šie elementai randami pamatinėje membranoje. Kepenų pažeidimas padidina tarpląstelinės matricos kiekį, kurioje yra I ir III tipo kolageno, kuris sudaro fibriles, taip pat proteoglikanų, fibronektino, hialurono rūgšties ir kitų matricos glikokonjugatų.

Pluoštinio rando susidarymas yra tarpląstelinės matricos formavimosi procesų vyravimo prieš jos irimą rezultatas. Tai sudėtingi ir daugiakomponentiniai procesai.

Galbūt ateityje geresnis jų supratimas leis sukurti naujus gydymo metodus. Ankstyvosiose vystymosi stadijose fibrozė yra grįžtamas procesas; kepenų cirozė, kuriai būdingi kryžminiai ryšiai tarp kolageno skaidulų ir regeneracijos mazgų, yra negrįžtama.

Kepenų žvaigždėtoji ląstelė (dar vadinama lipocitu, riebalus kaupiančiu ląstele, Ito ląstele arba pericitu) yra pagrindinis fibrogenezės dalyvis. Ji yra Disse erdvėje tarp endotelio ląstelių ir hepatocitų sinusoidinio paviršiaus. Panašios perivaskulinės ląstelės randamos inkstuose ir kituose audiniuose. Ramybės būsenos kepenų žvaigždėtosiose ląstelėse yra riebalų lašelių, kuriuose yra vitamino A; jose yra pagrindinės organizmo retinoidų atsargos. Ląstelės ekspresuoja desminą – filamentą formuojantį baltymą, randamą raumeniniame audinyje.

Kepenų pažeidimas suaktyvina žvaigždines ląsteles. Jos proliferuoja ir didėja, iš jų išnyksta riebalų lašeliai, kuriuose yra retinoidų, padidėja šiurkštus endoplazminis tinklas ir atsiranda specifinis lygiųjų raumenų baltymas a-aktinas. Padaugėja citokinų, stimuliuojančių proliferaciją ir fibrogenezę, receptorių. Šiuo metu žvaigždines ląsteles aktyvuojantys veiksniai yra mažai ištirti. Galbūt tam tikros svarbos yra transformuojantis augimo faktorius beta (TGF-beta), kurį išskiria Kupfferio ląstelės. Be to, žvaigždinių ląstelių aktyvacijos faktorius taip pat gali išskirti hepatocitai, trombocitai ir limfocitai.

Citokinai, veikiantys aktyvuotas ląsteles, gali sukelti proliferaciją (pvz., trombocitų augimo faktorius) ir stimuliuoti fibrogenezę (pvz., TGF-beta). Nemažai kitų augimo faktorių ir citokinų taip pat veikia žvaigždines ląsteles, įskaitant fibroblastų augimo faktorių, interleukiną-1 (IL-1), epidermio augimo faktorių (EGF) ir naviko nekrozės faktorių-α (TNF-α). Kai kuriuos iš jų išskiria Kupfferio ląstelės, taip pat pačios žvaigždinės ląstelės, užtikrindamos autokrininę reguliaciją. Be to, žvaigždines ląsteles veikia acetaldehidas, kuris susidaro alkoholio metabolizmo metu, ir lipidų peroksidacijos produktai, susidarantys dėl žalingo alkoholio ar geležies pertekliaus poveikio. Trombinas stimuliuoja žvaigždinių ląstelių proliferaciją. Žvaigždžių ląstelių daroma žala tarpląstelinei matricai skatina jų aktyvaciją.

Aktyvuotos žvaigždžių ląstelės (miofibroblastai) įgyja lygiųjų raumenų ląstelių savybes ir geba susitraukti. Jos sintetina endoteliną-1, kuris gali sukelti jų susitraukimą. Taigi, šios ląstelės taip pat gali dalyvauti reguliuojant kraujotaką.

Kitas pagrindinis skaidulinio audinio susidarymo veiksnys yra matricos baltymų irimas. Jį užtikrina daugybė fermentų, vadinamų metaloproteinazėmis. Yra 3 pagrindinės šių fermentų grupės: kolagenazės, želatinazės ir stromelizinai. Kolagenazės naikina intersticinį kolageną (I, II ir III tipo), želatinazės – pamatinių membranų kolageną (IV tipo) ir želatiną. Stromelizinai geba sunaikinti daugelį kitų baltymų, įskaitant proteoglikanus, lamininą, želatiną ir fibronektiną. Šie fermentai daugiausia sintetinami Kupfferio ląstelėse ir aktyvuotose žvaigždžių ląstelėse. Metaloproteinazių aktyvumą slopina audinių metaloproteinazių inhibitoriai (TIMP). Aktyvuotos žvaigždžių ląstelės išskiria TIMP-1, todėl vaidina svarbų vaidmenį ne tik skaidulinio audinio sintezėje, bet ir matricos irime. Nustatyta, kad sergant alkoholine kepenų liga prieširozinėje ir cirozinėje stadijose, TIMP kiekis kraujyje padidėja.

Po kepenų pažeidimo labai svarbūs tampa ankstyvieji matricos pokyčiai Disės erdvėje – nusėda I, III ir V tipo kolagenas, sudarantis fibriles, ir fibronektinas. Sinusoidai virsta kapiliarais („kapiliarizacija“), išnyksta endotelio fenetrai, o tai sutrikdo medžiagų apykaitą tarp hepatocitų ir kraujo. Eksperimentas parodė, kad sinusoidų stenozė padidina kraujagyslių pasipriešinimą kepenyse ir sukelia portalinę hipertenziją. Fibrozės progresavimas sutrikdo kepenų architektūrą ir sukelia cirozės bei portalinės hipertenzijos vystymąsi.

[ 91 ], [ 92 ], [ 93 ], [ 94 ]

Citokinai ir augimo faktoriai kepenyse

Be dalyvavimo fibrogenezėje, citokinai atlieka ir daugelį kitų funkcijų. Šie baltymai veikia kaip hormonai, koordinuodami ląstelių diferenciaciją ir palaikydami arba atkurdami normalią homeostazę. Jie užtikrina ne tik intrahepatinę tarpląstelinę sąveiką, bet ir kepenų ryšį su kitais organais. Citokinai dalyvauja reguliuojant aminorūgščių, baltymų, angliavandenių, lipidų ir mineralų metabolizmą. Jie taip pat sąveikauja su tokiais klasikiniais hormonais kaip gliukokortikoidai. Kadangi daugelis citokinų, be specifinio prouždegiminio poveikio, veikia kaip augimo faktoriai, bandymai atskirti citokinus ir augimo faktorius atrodo šiek tiek dirbtiniai.

Kepenyse, daugiausia Kupfferio ląstelėse, gaminami uždegimą skatinantys citokinai, tokie kaip TNF-α, IL-1 ir IL-6. Be to, kepenyse inaktyvuojami kraujo citokinai, todėl susilpnėja jų sisteminis poveikis. Gali būti, kad šios inaktyvacijos sutrikimas sergant ciroze yra kai kurių imuninės sistemos sutrikimų, stebimų sergant šia liga, priežastis.

Citokinai susidaro dalyvaujant monocitams ir makrofagams, kuriuos aktyvuoja žarnyne išsiskiriantis endotoksinas. Endotoksemiją sergant ciroze sukelia padidėjęs žarnyno sienelės pralaidumas ir Kupfferio ląstelių aktyvumo slopinimas, kurios, absorbuodamos endotoksiną, jį neutralizuoja ir pašalina. Dėl to susidaro monokinų perteklius.

Citokinai yra atsakingi už kai kuriuos sisteminius cirozės simptomus, tokius kaip karščiavimas ir anoreksija. TNF-α, IL-1 ir interferonas-α padidina riebalų rūgščių sintezę, dėl kurios atsiranda riebalinė kepenų liga.

Citokinai slopina kepenų regeneraciją. Veikiant IL-6, IL-1 ir TNF-α, kepenys pradeda sintetinti ūmios fazės baltymus, įskaitant C reaktyvųjį baltymą, A amiloidą, haptoglobiną, komplemento faktorių B ir alfa1-antitripsiną.

Yra žinoma, kad kepenys pasižymi neįprastai dideliu regeneracijos pajėgumu net ir po didelės žalos, tokios kaip virusinis hepatitas arba dėl jų rezekcijos. Regeneracija prasideda nuo augimo faktorių sąveikos su specifiniais ląstelių membranų receptoriais.

Hepatocitų augimo faktorius yra galingiausias DNR sintezės stimuliatorius subrendusiose hepatocituose, inicijuojantis kepenų regeneraciją po pažeidimo. Tačiau jį gali sintetinti ne tik kepenų ląstelės (įskaitant žvaigždžių ląsteles), bet ir kitų audinių ląstelės, taip pat naviko ląstelės. Jo sintezę reguliuoja daugelis veiksnių, įskaitant IL-1a, IL-1beta, TGF-beta ir gliukokortikoidus. Veikiant TGF, sustiprėja ir kitų tipų ląstelių, tokių kaip melanocitai ir kraujodaros ląstelės, augimas.

Epidermio augimo faktorius (EGF) susidaro hepatocituose regeneracijos metu. Hepatocitų membranoje yra daug EGF receptorių; be to, receptorių yra hepatocitų branduolyje. EGF aktyviausiai absorbuojamas 1 zonoje, kur regeneracija vyksta ypač intensyviai.

Transformuojantis augimo faktorius a (TGF-alfa) turi grandinės sritį, sudarančią 30–40 % jo molekulės ilgio, kuri yra homologiška EGF ir gali jungtis prie EGF receptorių, stimuliuodama hepatocitų proliferaciją.

Transformuojantis augimo faktorius beta1 (TGF-beta1) tikriausiai yra pagrindinis hepatocitų proliferacijos inhibitorius; kepenų regeneracijos metu jį dideliais kiekiais išskiria neparenchiminės ląstelės. Eksperimentuose su ląstelių kultūromis TGF-beta1 turėjo ir stimuliuojantį, ir slopinantį poveikį, kuris priklausė nuo ląstelių pobūdžio ir jų kultivavimo sąlygų.

Aminorūgščių absorbcija hepatocitų kultūroje padidėja veikiant EGF, o sumažėja veikiant TGF-beta.

Visų augimo faktorių ir citokinų įtaka realizuojama tik sąveikaujant tarpusavyje; šios sąveikos mechanizmas yra sudėtingas, o informacijos apie jį kiekis sparčiai auga.

[ 95 ]

Fibrogenezės stebėjimas

Jungiamojo audinio metabolizme dalyvauja specifiniai baltymai ir medžiagų apykaitos produktai, kurių kiekį galima nustatyti jiems patekus į plazmą. Deja, tokiu būdu gauti duomenys atspindi fibrogenezės aktyvumą visame organizme, o ne kepenyse.

III tipo kolageno fibrilių sintezės metu iš prokolageno molekulės išsiskiria III tipo prokolageno aminogalinis peptidas (P-III-P). Jo kiekis serume neturi diagnostinės vertės, tačiau leidžia stebėti fibrogenezę kepenyse, ypač pacientams, sergantiems alkoholizmu. Sergant lėtinėmis kepenų ligomis, pirmine tulžies ciroze (PBC) ir hemochromatoze, padidėjęs P-III-P kiekis gali atspindėti uždegimą ir nekrozę, o ne fibrozę. Šio peptido kiekis padidėja vaikams, nėščioms moterims ir pacientams, sergantiems inkstų nepakankamumu.

Taip pat buvo tirtos kitos medžiagos: IV tipo prokolageno propeptidas, lamininas, undulinas, hialurono rūgštis, TIMP-1 ir integrinas-beta 1. Apskritai šie veiksniai yra moksliškai įdomūs ir neturi klinikinės reikšmės. Diagnozuojant kepenų fibrozę ir cirozę, serologiniai tyrimai negali pakeisti kepenų biopsijos.

[ 96 ], [ 97 ], [ 98 ], [ 99 ], [ 100 ]

Portalinės hipertenzijos patogenezė

Portalinė hipertenzija yra svarbiausias kepenų cirozės sindromas ir turi sudėtingą genezę.

Portalinės hipertenzijos vystymuisi svarbūs šie pagrindiniai mechanizmai:

• postinusoidinis kraujotakos blokas kepenyse (portalinės venos šakų suspaudimas regeneruojančių hepatocitų mazgais arba skaidulinio audinio augimais);
• perisinusoidinė fibrozė;
• arterioveninių anastomozių buvimas intralobulinėse jungiamojo audinio pertvarose (kepenų arterinio slėgio perkėlimas į vartų veną);
• vartų infiltracija ir fibrozė;
• padidinant kraujotaką kepenyse.

Pirmieji trys iš šių veiksnių padidina sinusoidinį slėgį ir prisideda prie ascito bei kepenų nepakankamumo išsivystymo.

Paskutiniai du portalinės hipertenzijos mechanizmai yra atsakingi už presinusoidinio slėgio padidėjimą ir ekstrahepatinių portalinės hipertenzijos apraiškų atsiradimą.

Dėl portalinės hipertenzijos išsivysto svarbiausios klinikinės kepenų cirozės apraiškos – portokavinės anastomozės, ascitas, splenomegalija.

Reikšminga portokavalių anastomozių išsivystymo ir kepenų parenchimos apėjimo pasekmė yra dalinis jos funkcinis išsijungimas. Savo ruožtu tai prisideda prie bakteremijos (kepenų retikulohistiocitinės sistemos išsijungimo, žarnyno disbakteriozės ir disfunkcijos pasekmės), endotoksinemijos, nepakankamos aldosterono, estrogenų, histamino inaktyvacijos, sumažėjusio hepatotropinių medžiagų (insulino, gliukagono ) tiekimo kepenims ir hepatocitų disfunkcijos.

Rimčiausia ir prognostiškai nepalanki portokavalinio šuntavimo pasekmė yra egzogeninė (portokavalinė) koma.

[ 101 ], [ 102 ], [ 103 ], [ 104 ], [ 105 ], [ 106 ], [ 107 ], [ 108 ], [ 109 ]

Hepatocitinio nepakankamumo patogenezė

Kartu su portine hipertenzija, hepatocelulinis nepakankamumo sindromas yra svarbiausias kepenų cirozės pasireiškimas ir jį sukelia šios priežastys:

• tęstinis pirminio patogeninio (etiologinio) faktoriaus ir autoimuninių procesų veikimas;
• hemodinaminiai sutrikimai kepenyse (kraujo nutekėjimas iš kepenų per portokavalines anastomozes, intrahepatinis kraujo šuntavimas ir sumažėjęs kraujo tiekimas į kepenų parenchimą, sutrikusi intralobulinė mikrocirkuliacija).

Dėl minėtų veiksnių sumažėja funkcionuojančių hepatocitų masė ir jų funkcinis aktyvumas, todėl išsivysto hepatocelulinis nepakankamumas, kurio sunkiausia išraiška yra kepenų koma.

[ 110 ], [ 111 ], [ 112 ], [ 113 ], [ 114 ], [ 115 ], [ 116 ], [ 117 ]

Simptomai kepenų cirozė

Kepenų cirozė daugelį metų gali būti besimptomė. Dažnai pirmieji kepenų cirozės simptomai yra netipiški (bendras silpnumas, anoreksija, bendras negalavimas ir svorio kritimas). Kepenys paprastai yra apčiuopiamos ir tvirtos, buku kraštu, tačiau kartais jos būna mažos ir sunkiai apčiuopiamos. Limfmazgiai paprastai nėra apčiuopiami.

Paprastai nepakankama mityba kartu su anoreksija ir prasta mityba, nepakankama tulžies sekrecija sukelia riebalų ir riebaluose tirpių vitaminų malabsorbciją. Paprastai pacientams, sergantiems ciroze dėl alkoholio sukeltos kepenų ligos, trūksta kasos fermentų, o tai prisideda prie malabsorbcijos.

Jei yra cholestazė (pvz., sergant pirmine bilijine ciroze), gali pasireikšti gelta, niežulys ir ksantelazma. Portalinę hipertenziją komplikuoja kraujavimas iš virškinimo trakto iš stemplės ir skrandžio varikozinių venų, gastropatija arba varikozinis hemorojus; splenomegalija ir hipersplenizmas; portosisteminė encefalopatija ir ascitas. Galutinėje ligos stadijoje gali išsivystyti kepenų nepakankamumas, dėl kurio gali išsivystyti koagulopatija, galbūt hepatorenalinis sindromas, gelta ir hepatinė encefalopatija.

Kiti klinikiniai požymiai gali rodyti lėtinę kepenų ligą arba lėtinį piktnaudžiavimą alkoholiu, tačiau nėra būdingi kepenų cirozei: raumenų nykimas, delnų eritema, paausinės liaukos padidėjimas, balti nagai, Dupuytreno kontraktūra, voratinklinės angiomos (norma < 10), ginekomastija, pažastų plaukų slinkimas, sėklidžių atrofija ir periferinė neuropatija.

[ 118 ]

Formos

Tarptautinė lėtinių difuzinių kepenų ligų klasifikacija (Pasaulinė kepenų ligų tyrimo asociacija, Akapulkas, 1974; PSO, 1978) išskiria šias kepenų cirozės morfologines formas: mikromazginę, makromazginę, mišrią (makro-mikromazginę) ir nepilną pertvarą.

Pagrindinis cirozės padalijimo kriterijus yra mazgelių dydis.

Mikromazginės cirozės atveju kepenų paviršių vaizduoja maži, maždaug 1–3 mm skersmens, reguliariai išsidėstę ir beveik vienodo dydžio mazgeliai, atskirti plonu (apie 2 mm pločio) reguliariu randinio audinio tinklu. Mikroskopiškai būdingos plonos, maždaug vienodo pločio jungiamojo audinio pertvaros, padalijančios kepenų skiltelę į atskiras pseudolobules, maždaug vienodo dydžio pseudolobulėse paprastai nėra vartų takų ir kepenų venų.

Mikromazginės cirozės atveju kepenys nėra labai padidėjusios arba jų matmenys yra normalūs. Ši cirozės forma būdingiausia lėtiniam alkoholizmui, tulžies latakų obstrukcijai, hemochromatozei ir užsitęsusiam veniniam kepenų užgulimui.

Sergant makronoduline ciroze, kepenys paprastai būna smarkiai deformuotos. Jų paviršių vaizduoja netaisyklingai išsidėstę, skirtingo dydžio mazgai (gerokai didesni nei 3 mm, kartais iki 5 cm skersmens), kuriuos skiria netaisyklingo, skirtingo pločio jungiamojo audinio gijos. Mikroskopiškai makronodulinei kepenų cirozei būdingos skirtingo dydžio pseudolobulės – netaisyklingas jungiamojo audinio tinklas, sudarytas iš skirtingo pločio gijų, dažnai turinčių tris ar daugiau glaudžiai išsidėsčiusių portalinių triadų ir centrinių venų.

Mišri makro-mikronodulinė kepenų cirozė apjungia mikro- ir makronodulinės cirozės požymius ir daugeliu atvejų yra tarpinis perėjimo nuo mikronodulinės cirozės prie makronodulinės cirozės etapas.

Paprastai, esant mišriai formai, mažų ir didelių mazgų skaičius yra beveik vienodas.

Nepilnai pertvarinei cirozei būdingos jungiamojo audinio pertvaros, kurios disekuoja parenchimą ir dažnai baigiasi aklai, nesujungdamos vartų lauko su centrine vena. Regeneracija yra, bet ji yra difuzinė, o ne mazginė. Histologiškai tai pasireiškia dvisluoksnėmis kepenų plokštelėmis ir pseudoduktuliarine hepatocitų proliferacija („rozetės formavimusi“).

Be to, mikroskopiškai išskiriamos monolobulinės, multilobulinės ir monomultilobulinės kepenų cirozės formos.

Paprastai mikromazginė kepenų cirozė yra monolobulinė (mikromazginiai mazgeliai susideda iš vienos skilties dalies); makromazginė – daugialobulinė (netikros skiltelės apima daugelio skiltelių liekanas); makromikronodulinė – monomultilobulinė (mono- ir daugialobulinių skiltelių skaičius yra maždaug vienodas).

[ 119 ], [ 120 ], [ 121 ]

Kepenų cirozės klasifikacija

Nėra vienos kepenų cirozės klasifikacijos. Dauguma specialistų mano, kad kepenų cirozę tikslinga klasifikuoti atsižvelgiant į etiologiją, morfologines savybes, portalinės hipertenzijos ir kepenų ląstelių nepakankamumo stadiją, uždegiminio proceso aktyvumą ir eigos variantą.

[ 122 ], [ 123 ]

Diagnostika kepenų cirozė

Kepenų cirozė diagnozuojama, kai kepenyse aptinkami keli limfmazgiai kartu su fibroze. Tai galima padaryti tiesiogiai vizualizuojant, pavyzdžiui, laparotomijos ar laparoskopijos būdu. Tačiau nepatartina atlikti laparotomijos specialiai cirozės diagnozei, nes ji gali sukelti kepenų nepakankamumą net ir esant kompensuotai kepenų funkcijai.

Laparoskopijos metu kepenų paviršiuje matomi mazgeliai, kuriems galima atlikti tikslinę biopsiją.

Scintigrafija rodo sumažėjusią radiofarmacinių preparatų absorbciją, netolygų pasiskirstymą ir absorbciją blužnyje bei kaulų čiulpuose. Mazgai nematomi.

Ultragarsinio tyrimo (kepenų ultragarso) metu cirozės požymiai yra netolygus kepenų audinio tankis ir padidėjusio echogeniškumo sritys. Padidėjusi uodegotoji skiltis. Tačiau ultragarso duomenys neleidžia diagnozuoti cirozės, kol neatsiranda ascitas. Regeneracijos mazgai gali priminti židininius kepenų pažeidimus. Norint atmesti jų piktybinį pobūdį, būtina dinamiškai stebėti arba nustatyti alfa-fetoproteino kiekį.

Cirozės ir jos komplikacijų diagnostika kompiuterine tomografija (KT) yra ekonomiškai efektyvi. Pilvo ertmės KT leidžia įvertinti kepenų dydį ir atskleisti jų paviršiaus nelygumus, kuriuos sukelia mazgai. KT tyrimai negali atskirti regeneracinių mazgų nuo likusio kepenų audinio. KT tyrimais galima aptikti riebalinę infiltraciją, padidėjusį kepenų audinio tankį dėl geležies nusėdimo ir ertmę užimančius pažeidimus. Suleidus kontrastinės medžiagos į veną, vizualizuojamos vartų ir kepenų venos, taip pat kolateralinės kraujagyslės ir padidėjusi blužnis – patikimi portalinės hipertenzijos požymiai. Didelių kolateralinių kraujagyslių, kurios paprastai yra aplink blužnį ar stemplę, aptikimas yra papildoma informacija prie lėtinės portosisteminės encefalopatijos klinikinių požymių. Gali būti aptiktas ascitas. Jei tulžies pūslėje ar bendrame tulžies latakuose yra akmenų, KT tyrimuose galima matyti jų šešėlius. KT tyrimai yra veiksmingas cirozės eigos stebėjimo metodas. KT kontroliuojama tikslinė kepenų biopsija gali būti atliekama su minimalia rizika.

Diagnozuoti cirozę iš biopsijos gali būti sunku. Retikulino ir kolageno dažymas gali atskleisti skaidulinio audinio apvadą aplink mazgelius.

Diagnostinę reikšmę turi portalinių takų nebuvimas, kraujagyslių struktūros sutrikimas, kepenų arterijos šakų, nelydimų portalinės venos šakų, aptikimas, mazgų su skaidulinėmis pertvaromis buvimas, hepatocitų dydžio ir išvaizdos nevienalytiškumas skirtingose srityse bei kepenų sijų sustorėjimas.

[ 124 ]

Kepenų funkcijos įvertinimas

Kepenų nepakankamumas pasireiškia gelta, ascitu, encefalopatija, mažualbumino kiekiu serume ir protrombino trūkumu, kurių negalima koreguoti vartojant vitaminą K.

Portalinė hipertenzija diagnozuojama remiantis splenomegalija ir stemplės venų varikoze, taip pat padidėjusiu slėgiu vartų venoje, kurį galima nustatyti šiuolaikiniais tyrimo metodais.

Dinaminis klinikinio ir histologinio vaizdo stebėjimas, taip pat kepenų funkcijos biocheminiai rodikliai leidžia įvertinti cirozės eigą, kuri gali būti progresuojanti, regresuojanti arba stabili.

[ 125 ], [ 126 ], [ 127 ], [ 128 ]

Kepenų cirozės diagnozės formulavimo pavyzdžiai

Kiekvieno paciento diagnozė turėtų būti suformuluota nurodant etiologiją, morfologinius pokyčius ir kepenų funkciją. Išsamių klinikinių diagnozių pavyzdžiai pateikti toliau.

1. Didelė mazginė progresuojanti cirozė, atsiradusi dėl hepatito B su hepatoceluliniu nepakankamumu ir portine hipertenzija.
2. Maža mazgelinė regresuojanti alkoholinė cirozė su hepatoceluliniu nepakankamumu ir minimaliais portalinės hipertenzijos požymiais.
3. Mišri smulkių ir didelių mazgelinių mazgų progresuojanti cirozė dėl tulžies latakų susiaurėjimo su lengvu hepatoceluliniu nepakankamumu ir portine hipertenzija.

[ 129 ], [ 130 ], [ 131 ], [ 132 ], [ 133 ]

Laboratoriniai ir instrumentiniai duomenys sergant kepenų ciroze

1. Pilnas kraujo tyrimas: anemija (dažniausiai sergant dekompensuota kepenų ciroze), išsivysčius hipersplenizmo sindromui - pancitopenija; cirozės paūmėjimo laikotarpiu - leukocitozė (galimas leukocitų formulės poslinkis į kairę), padidėjęs ESR.
2. Bendras šlapimo tyrimas: aktyviojoje ligos fazėje, taip pat hepatorenalinio sindromo vystymuisi - proteinurija, cilindrurija, mikrohematurija.
3. Kraujo biochemija: pokyčiai ryškesni aktyvioje ir dekompensuotoje kepenų cirozės fazėse, taip pat išsivysčius hepatoceluliniam nepakankamumui. Hiperbilirubinemija, kai padidėja tiek konjuguoto, tiek nekonjuguoto bilirubino frakcijų kiekis; hipoalbuminemija, hiper alfa2 ir γ globulinemija; didelis timolio ir mažas sublimato testų rodmuo; hipoprotrombinemija; sumažėjęs šlapalo ir cholesterolio kiekis; didelis alanino aminotransferazės, γ-glutamiltranspeptidazės ir organams specifinių kepenų fermentų: fruktozės-1-fosfato aldolazės, arginazės, nukleotidazės, ornitino karbamoiltransferazės aktyvumas; sergant aktyvia kepenų ciroze, ryškios biocheminės uždegiminio proceso apraiškos – padidėja haptoglobino, fibrino, sialo rūgščių, seromukoido kiekis kraujyje; padidėja prokolagen-III peptido, kolageno pirmtako, kiekis, o tai rodo jungiamojo audinio formavimosi kepenyse sunkumą (normaliai aminogalinio prokolagen-III peptido kiekis svyruoja nuo 5 iki 12 ng/ml).
4. Imunologinis kraujo tyrimas: sumažėjęs T limfocitų slopintojų kiekis ir aktyvumas, padidėjęs imunoglobulinų kiekis, padidėjęs T limfocitų jautrumas kepenims būdingiems lipoproteinams. Šie pokyčiai ryškesni aktyviojoje kepenų cirozės fazėje.
5. Kepenų ultragarsinis tyrimas: ankstyvosiose kepenų cirozės stadijose nustatoma hepatomegalija, kepenų parenchima yra homogeniška, kartais hiperechojinė. Ligai progresuojant, esant mikronodulinei kepenų cirozei, atsiranda homogeniškas parenchimos echogeniškumo padidėjimas. Sergant makronoduline ciroze, kepenų parenchima yra heterogeniška, aptinkami padidėjusio tankio regeneracijos mazgai, dažniausiai mažesni nei 2 cm skersmens, dėl regeneracijos mazgų galimas kepenų kontūrų nelygumas. A. I. Šatikhinas ir I. V. Makolkinas (1983) siūlo iki 1 cm skersmens echointarpus laikyti mažo židinio, o didesnius nei 1 cm – didelio židinio akustiniu heterogeniškumu. Šiuo atveju mažo židinio nevaisingumas dažniau atitinka mikronodulinę kepenų cirozę, didelio židinio – makronodulinę cirozę, o abiejų dydžių heterogeniškumo buvimas – mišrią makro-mikronodulinę kepenų cirozę. Progresuojant fibrozei, mažėja dešiniosios kepenų skilties dydis, o didėja kairioji ir uodegotoji skiltys. Galutinėje cirozės stadijoje kepenys gali būti žymiai sumažėjusios. Taip pat nustatoma padidėjusi blužnis ir portalinės hipertenzijos apraiškos.
6. Laparoskopija. Makronodulinė kepenų cirozė pasižymi tokiu būdingu vaizdu – nustatomi dideli (daugiau nei 3 mm skersmens) apvalūs arba netaisyklingos formos mazgai; tarp mazgų gilūs randiniai jungiamojo audinio pilkšvai balti susitraukimai; naujai susiformavę mazgai yra ryškiai raudoni, o anksčiau susiformavę – rusvi. Mikronodulinei kepenų cirozei būdinga nedidelė kepenų deformacija. Kepenys yra ryškiai raudonos arba pilkšvai rausvos spalvos, nustatomi ne didesni kaip 0,3 cm skersmens mazgeliai. Kai kuriais atvejais regeneracijos mazgelių nematyti, pastebimas tik kepenų kapsulės sustorėjimas.
7. Kepenų biopsija. Mikronodulinė kepenų cirozė pasižymi plonomis, vienodo pločio jungiamojo audinio pertvaromis, kurios skaido kepenų skiltelę į atskiras maždaug vienodo dydžio pseudolobules. Pseudolobulėse tik retkarčiais yra vartų takų ir kepenų venų. Kiekviena skiltelė arba dauguma jų dalyvauja procese. Regeneracijos mazgeliai neviršija 3 mm. Makronodulinė kepenų cirozė pasižymi įvairaus dydžio pseudolobulėmis, netaisyklingu jungiamojo audinio tinklu, sudarytu iš įvairaus pločio gijų, kuriose dažnai yra glaudžiai išsidėsčiusios vartų triados ir centrinės venos. Mišri makromikronodulinė kepenų cirozė apjungia mikro- ir makronodulinės cirozės požymius.

Neišsami pertvarinė cirozė pasižymi šiomis apraiškomis:

• jungiamojo audinio pertvaros, kurios išardo parenchimą (dažnai baigiasi aklai, nesujungdamos vartų lauko su centrine vena);
• regeneraciniai mazgeliai nematomi;
• regeneracija tampa difuzinio pobūdžio ir pasireiškia dvigubos eilės kepenų plokštelių ir pseudoduktinės hepatocitų proliferacijos forma.

7. Radioizotopiniu skenavimu nustatoma hepatomegalija, difuziniai kepenų pokyčiai, splenomegalija. Radioizotopine hepatografija nustatomas kepenų sekrecinės-išskyrinės funkcijos sumažėjimas.
8. Sergant virusine kepenų ciroze, kraujo serume aptinkami hepatito B, C ir D virusų žymenys.
9. FEGDS ir rentgeno tyrimais ištyrus stemplę ir skrandį, nustatomos stemplės ir skrandžio venų varikozės, lėtinis gastritas, kai kuriems pacientams – skrandžio arba dvylikapirštės žarnos opos.

[ 134 ], [ 135 ], [ 136 ], [ 137 ]

Klinikiniai ir morfologiniai ryšiai

1. Mitybos ypatybės. Sergant ciroze, riebalų atsargos ir raumenų masė dažnai mažėja, ypač alkoholikams ir pacientams, priklausantiems Child'o C grupei. Raumenų atrofiją sukelia baltymų sintezės sumažėjimas raumenyse, susijęs su baltymų apykaitos sutrikimu visame organizme. Ligai progresuojant, organizmo energijos sąnaudos ramybės būsenoje didėja. Šis modelis išlieka net ir po kepenų transplantacijos, jei pacientas netinkamai maitinasi.

Sergant kepenų ciroze, pacientams gali sutrikti skonio ir uoslės pojūčiai. Nepakankamas pacientų (ypač sergančių alkoholizmu) dėmesys burnos ertmės būklei ir jos higienai lemia dažnus dantų ir periodonto pažeidimus, nors pati kepenų cirozė nėra predisponuojanti tokioms ligoms.

2. Akių simptomai: Pacientams, sergantiems kepenų ciroze, vokų atitraukimo ir viršutinio voko atsilikimo dažnis yra didesnis, palyginti su bendrąja populiacija.

Skydliaukės ligos požymių nėra. Laisvo tiroksino kiekis serume yra normalus.

3. Alkoholinės cirozės atveju taip pat gali padidėti paausinės seilių liaukos ir padidėti Dupuytreno kontraktūra.
4. Klubų traškėjimas ir hipertrofinė osteoartropatija gali apsunkinti cirozę, ypač tulžies cirozę. Jas gali sukelti trombocitų krešuliai, kurie lengvai patenka per plaučių arterioveninius šuntus į periferinę kraujotaką ir užkemša kapiliarus, išskirdami trombocitų augimo faktorių.
5. Raumenų mėšlungis cirozės atveju išsivysto žymiai dažniau nei žmonėms, kurių kepenys sveikos. Jų dažnis koreliuoja su ascito buvimu, žemu vidutiniu arteriniu kraujospūdžiu ir plazmos renino aktyvumu. Raumenų mėšlungis dažnai sėkmingai gydomas geriamuoju chinino sulfatu. Efektyvų cirkuliuojančio kraujo tūrį galima padidinti kas savaitę perpilant žmogaus albuminą.
6. Steatorėja dažna net ir nesant pankreatito ar alkoholizmo. Ją gali sukelti sumažėjusi tulžies rūgščių sekrecija kepenyse.
7. Splenomegalija ir išsiplėtę veniniai kolateralai priekinėje pilvo sienelėje paprastai rodo portalinės hipertenzijos buvimą.
8. Pilvo sienos išvaržos su ascitu yra dažnos. Jų negalima gydyti radikaliai, nebent jos kelia pavojų gyvybei arba jei ascitas nėra pakankamai kompensuojamas.
9. Virškinimo trakto simptomai. Varikozinės venos aptinkamos endoskopijos metu. Tyrimo metu, kuriame dalyvavo 324 pacientai, sergantys kepenų ciroze, pepsinės opos nustatytos 11 %. Opos dar dažniau išsivystė HBsAg nešiotojams. 70 % atvejų jos buvo besimptomės. Opos dažniau išsivystė dvylikapirštėje žarnoje nei skrandyje, gyjo lėčiau ir atsinaujino dažniau nei pacientams, nesergantiems ciroze.

Plonosios žarnos disbakteriozė sergant alkoholine ciroze išsivysto 30 % atvejų, dažniau esant ascitui nei nesant (37 %, palyginti su 5 %).

10. Pirminis kepenų vėžys yra dažna visų cirozės formų, išskyrus tulžies ir kardiogeninę cirozę, komplikacija. Manoma, kad navikų metastazės kepenyse yra retos, nes ekstrahepatiniai navikai cirozės atveju išsivysto retai. Tačiau lyginant metastazavusių kepenų navikų dažnį pacientams, sergantiems ciroze ir nesergantiems ciroze, nustatyta, kad cirozės buvimas tam įtakos neturi.
11. Tulžies akmenys. Ultragarsiniu tyrimu pacientams, sergantiems lėtine kepenų liga, tulžies akmenys (dažniausiai pigmentiniai) nustatyti 18,59 % vyrų ir 31,2 % moterų, tai yra 4–5 kartus dažniau nei populiacijoje. Akmenų buvimas neturi įtakos išgyvenamumui. Mažas tulžies rūgščių ir nekonjuguoto bilirubino santykis bei labai didelis monokonjuguoto bilirubino kiekis tulžyje lemia pigmentinių akmenų atsiradimą. Sergant nekomplikuota tulžies akmenlige, reikėtų vengti chirurginio gydymo, nes operacijos rizika yra labai didelė.
12. Lėtinis pasikartojantis pankreatitas ir kasos kalcifikacija yra dažni sergant alkoholine kepenų liga.
13. Širdies ir kraujagyslių sistemos pažeidimas. Sergant kepenų ciroze, vainikinių arterijų ir aortos aterosklerozė išsivysto rečiau nei bendrojoje populiacijoje. Autopsijos pacientams, sergantiems kepenų ciroze, miokardo infarktas įvyksta beveik 4 kartus rečiau nei asmenims, nesergantiems ciroze. Sergant kepenų ciroze, padidėja širdies išstūmimas ir širdies susitraukimų dažnis, o bendras periferinių kraujagyslių pasipriešinimas ir arterinis slėgis sumažėja. Krūvio mėginio metu maksimalios širdies susitraukimų dažnio ir širdies išstūmimo vertės nepasiekia laukiamų verčių, pastebimi autonominės nervų sistemos disfunkcijos požymiai. Dėl sumažėjusio kraujagyslių tonuso kraujotakos sistemos ir inkstų reakcija į padidėjusį cirkuliuojančio kraujo tūrį yra nepakankamai išreikšta. Iš dalies tai lemia sumažėjęs jautrumas katecholaminams ir padidėjusi azoto oksido sintezė kraujagyslių sienelėje. Sergant kepenų ciroze, priklausančiam Child'o C grupei, azoto oksido kiekis iškvepiamame ore yra 2 kartus didesnis nei sveikų žmonių.
14. Inkstų pažeidimas. Sergant visomis kepenų cirozės formomis, sutrinka kraujotaka inkstuose. Visų pirma, sutrinka kraujo tiekimas į žievę, o tai prisideda prie hepatorenalinio sindromo išsivystymo. Arterinė hipotenzija ir šokas, stebimi galutinėje cirozės stadijoje, sukelia ūminį inkstų nepakankamumą.

Glomeruluose sustorėja mezangis ir, mažesniu mastu, kapiliarų sienelės (cirozinė glomerulosklerozė). Mezangiume dažnai aptinkamos IgA sankaupos, ypač sergant alkoholizmu. Šie pokyčiai dažniausiai pasireiškia latentiškai, tačiau kartais gali būti lydimi proliferacinės reakcijos ir klinikinių glomerulų nepakankamumo požymių. Krioglobulinemija ir membranoproliferacinis glomerulonefritas išsivysto lėtinio hepatito C fone.

15. Infekcinės komplikacijos. Sergant kepenų ciroze, sumažėja retikuloendotelinės sistemos ląstelių fagocitinis aktyvumas, iš dalies dėl portosisteminio kraujo šuntavimo. Dėl to dažnai išsivysto bakterinės infekcijos (dažniausiai sukeliamos žarnyno mikrofloros). Šios komplikacijos kasmet stebimos 4,5 % pacientų, sergančių kepenų ciroze.

Sepsis dažnai stebima galutinėje cirozės stadijoje; ji turėtų būti atmesta visais karščiavimo ir paciento būklės pablogėjimo atvejais. Sepsis dažnai negali būti laiku diagnozuota. Nereikėtų pamiršti ir savaiminio bakterinio peritonito galimybės. Jautrus infekcijos rodiklis hospitalizuojant pacientus, sergančius dekompensuota ciroze, gali būti IL-6 kiekis plazmoje (daugiau nei 200 pg/ml).

Tuberkuliozės atvejų pacientams, sergantiems kepenų ciroze, sumažėjo, tačiau tuberkuliozinis peritonitas vis dar pasitaiko ir dažnai lieka neatpažintas. Taip pat pastebėta, kad kvėpavimo takų infekcijos pacientams, sergantiems kepenų ciroze, tapo lengvesnės.

16. Vaistų metabolizmas. Kepenų biopsija atskleidžia sumažėjusį vaistų metabolizmą dėl sumažėjusio funkcionuojančių hepatocitų skaičiaus. Likusių hepatocitų metabolinis aktyvumas nesumažėja.

[ 138 ], [ 139 ], [ 140 ], [ 141 ], [ 142 ], [ 143 ], [ 144 ], [ 145 ]

Histo suderinamumo antigenai (HLA)

HLA-B8 antigenas aptinkamas 60 % lėtiniu hepatitu sergančių pacientų, neturinčių HBsAg. Tai dažniausiai moterys iki 40 metų, kurioms kortikosteroidų terapija leidžia pasiekti remisiją. Serologiniai tyrimai atskleidžia nespecifinius antikūnus ir didelį γ-globulinų kiekį. Sergant lėtiniu hepatitu su HBsAg teigiamu, HLA-B8 antigenas aptinkamas dažniu, būdingu bendrajai populiacijai. Dar dažniau pacientams, sergantiems lėtiniu hepatitu su HBsAg neigiamu, aptinkamas II HLA sistemos klasės Dw3 antigenas.

Sergant alkoholine kepenų liga, HLA antigenų aptikimo dažnis skiriasi priklausomai nuo regiono.

Nustatytas ryšys tarp idiopatinės hemochromatozės ir HLA sistemos A3, B7 ir B14 antigenų. Genetinio ryšio su A ir B HLA antigenais buvimas leidžia nustatyti didelę ligos riziką paciento broliams ir seserims.

Duomenys apie pirminės tulžies cirozės ryšį su II klasės HLA sistemos antigenais yra prieštaringi.

[ 146 ], [ 147 ], [ 148 ], [ 149 ], [ 150 ], [ 151 ], [ 152 ], [ 153 ], [ 154 ], [ 155 ], [ 156 ]

Hiperglobulinemija

Lėtinė kepenų liga lydima globulinų, ypač γ-globulinų, kiekio padidėjimo serume. Elektroforezė paprastai atskleidžia polikloninį hiper-γ-globulinemijos pobūdį, nors retais atvejais ji gali būti monokloninė. γ-globulinų kiekio padidėjimą iš dalies lemia audinių autoantikūnų, pavyzdžiui, prieš lygius raumenis, kiekio padidėjimas. Pagrindinė priežastis – žarnyno antigenų klirenso sutrikimas pažeistose kepenyse. Sergant kepenų ciroze, serume padidėja antikūnų prieš virškinamajame trakte gaminamus antigenus, ypač prieš Escherichia coli antigenus, kiekis. Šie antigenai apeina kepenis, praeidami per portosistemines anastomozes arba per intrahepatinius šuntus, susidariusius aplink kepenų mazgus. Patekę į sisteminę kraujotaką, jie stimuliuoja antikūnų gamybą, ypač blužnyje. Panašiai gali išsivystyti ir sisteminė endotoksemija. Be to, į sisteminę kraujotaką gali patekti IgA ir jų kompleksai su antigenais. Lėtinėmis kepenų ligomis sumažėja T-slopintojų, slopinančių B-limfocitus, aktyvumas, o tai prisideda prie antikūnų gamybos padidėjimo.

[ 157 ], [ 158 ], [ 159 ], [ 160 ], [ 161 ], [ 162 ], [ 163 ], [ 164 ], [ 165 ]

Kepenų biopsijos diagnostinė vertė

Punkcinė biopsija gali atlikti pagrindinį vaidmenį nustatant kepenų cirozės etiologiją ir jos aktyvumą. Jei yra kontraindikacijų biopsijai (pavyzdžiui, ascitas ar kraujo krešėjimo sutrikimas), ji turėtų būti atliekama per jungo veną. Norint įvertinti ligos progresavimą, patartina atlikti dinaminę biopsiją.

Norint gauti pakankamai didelius kepenų audinio mėginius ir išvengti kitų organų (ypač tulžies pūslės) pažeidimo sergant kepenų ciroze, atliekama tikslinė biopsija aštria adata, vizualiai kontroliuojant ultragarso arba KT tyrimą.

[ 166 ], [ 167 ], [ 168 ], [ 169 ], [ 170 ], [ 171 ]

Gydymas kepenų cirozė

Paprastai kepenų cirozės gydymas yra simptominis ir apima žalingų veiksnių pašalinimą, gydomąją mitybą (įskaitant papildomus vitaminus) ir pagrindinių apraiškų bei komplikacijų gydymą. Reikėtų vengti alkoholio ir hepatotoksinių vaistų. Reikia sumažinti kepenyse metabolizuojamų vaistų dozes.

Pacientams, sergantiems stemplės ir skrandžio varikoze, reikalingas tinkamas gydymas kraujavimui išvengti. Teigiamas gydymo rezultatas gali sulėtinti kepenų fibrozės progresavimą. Kepenų transplantacija turėtų būti atliekama esant galutinės stadijos kepenų nepakankamumui tinkamiems kandidatams.

Kai kurie sergantys žmonės ir toliau piktnaudžiauja alkoholiu. Gydytojai turėtų būti pasiruošę abstinencijos sindromo išsivystymui hospitalizacijos metu.

Kompensuotai kepenų cirozei reikalingas dinamiškas stebėjimas, kad būtų galima laiku nustatyti kepenų ląstelių nepakankamumą. Kepenų cirozės gydymas veiksmingas tik tuo atveju, jei laikomasi subalansuotos mitybos ir vengiama vartoti alkoholį.

Jei pacientas nėra išsekęs, pakanka išgerti 1 g baltymų 1 kg kūno svorio. Papildomai negalima skirti metionino ar įvairių hepatoprotektorių. Sviesto ir kitų riebalų, kiaušinių, kavos ir šokolado atsisakymas neturi gydomosios vertės.

Esant stabiliai cirozei, nereikia rekomenduoti papildomai vartoti šakotosios grandinės aminorūgščių. Esant sunkiai distrofijai, naudinga papildyti įprastą mitybą dažnais, neplanuotais mažų maisto porcijų suvartojimais. Pilnavertė enterinė mityba 3 savaites padidina albumino kiekį ir pagerina prognostinį indeksą, nustatytą pagal Child kriterijų sistemą.

Esant kepenų ląstelių nepakankamumui, lydinčiam edemą ir ascitą, rekomenduojama apriboti natrio suvartojimą su maistu ir skirti diuretikų; jei atsiranda encefalopatija, būtina apriboti baltymų suvartojimą ir skirti laktuliozę arba laktitolį.

Portalinės hipertenzijos atveju gali prireikti specialaus gydymo.

Vaistai kepenų fibrozės profilaktikai

Vienas iš kepenų cirozės gydymo tikslų yra blokuoti kolageno sintezę.

Prokolageno sekrecijai reikalinga mikrovamzdelių polimerizacija. Šį procesą galima blokuoti vaistais, kurie ardo mikrovamzdelių kompleksus, tokiais kaip kolchicinas. Nustatyta, kad kolchicinas, vartojamas 1 mg per parą doze 5 dienas per savaitę, padidina išgyvenamumą. Tačiau šiame tyrime kolchicinu gydytų pacientų serumo albumino kiekis iš pradžių buvo didesnis nei kontrolinės grupės; be to, pacientai mažiau laikėsi gydymo režimo, ir daugelis jų nebedalyvavo ilgalaikiame stebėjime. Tyrimo rezultatai nėra pakankamai įtikinami, kad būtų galima rekomenduoti ilgalaikį kolchicino vartojimą sergant ciroze. Tačiau vaistas yra gana saugus, o vienintelis praneštas jo šalutinis poveikis yra viduriavimas.

Kortikosteroidai, kartu su priešuždegiminiu poveikiu, slopina propilhidroksilazę. Jie slopina kolageno sintezę, bet taip pat slopina prokolagenazę. Jie vartojami sergant autoimuniniu lėtiniu hepatitu.

Kepenų fibrozei gydyti pasiūlyta nemažai vaistų, tokių kaip γ-interferonas ir kiti propilhidroksilazės inhibitoriai, tokie kaip HOE 077. Klinikinių jų veiksmingumo tyrimų neatlikta.

Tikimasi vaistų, kurie aktyvuoja ekstraląstelines proteazes ir užtikrina kolageno skaidymą, atsiradimo. Ateityje gali būti sukurtas naujausias kepenų cirozės gydymo būdas – genų terapija, leidžianti tiesiogiai blokuoti jungiamojo audinio baltymų sintezę.

[ 172 ], [ 173 ], [ 174 ]

Chirurginis kepenų cirozės gydymas

Sergant kepenų ciroze, bet kokia operacija yra susijusi su didele komplikacijų ir mirties rizika. Operacinis mirtingumas sergant ciroze be kraujavimo yra 30 %, o komplikacijos išsivysto 30 % išgyvenusių pacientų. A, B ir C pacientų grupėse pagal Child klasifikaciją operacinis mirtingumas yra atitinkamai 10, 31 ir 76 %. Prognozė ypač nepalanki po tulžies latakų operacijų, dėl pepsinės opos ir po gaubtinės žarnos rezekcijos. Nepalankūs prognostiniai veiksniai yra mažas serumo albumino kiekis, gretutinės infekcijos ir pailgėjęs protrombino laikas.

Jei pacientui numatyta kepenų transplantacija, jam neturėtų būti atliekama viršutinės virškinimo trakto dalies operacija, nes tai apsunkina transplantaciją.

Aprašomos sėkmingos mažų hepatocelulinių karcinomų, susidarančių kepenyse cirozės metu, segmentinės rezekcijos.

[ 175 ], [ 176 ], [ 177 ], [ 178 ], [ 179 ], [ 180 ], [ 181 ]

Klinikinės kepenų cirozės gydymo gairės

Kepenų cirozės gydymas apima daug aspektų, todėl gydymo planas turėtų būti pritaikytas kiekvienam pacientui individualiai, atsižvelgiant į cirozės sunkumą, jos priežastis ir susijusius veiksnius. Žemiau pateikiamos bendrosios klinikinės kepenų cirozės gydymo gairės:

1. Pagrindinės ligos gydymas:

   • Jei cirozę sukelia alkoholis, svarbu nutraukti alkoholio vartojimą.
   • Jei cirozę sukelia virusinis hepatitas (hepatitas B arba C), gydymas turėtų būti skirtas viruso slopinimui antivirusiniais vaistais.
   • Kitos cirozės priežastys, tokios kaip riebalinė kepenų liga ar autoimuninės ligos, taip pat turėtų būti gydomos tinkamais metodais.

2. Tinkama mityba:

   • Pacientams, sergantiems ciroze, rekomenduojama laikytis dietos, kuri palengvintų kepenų apkrovą. Tai apima druskos, riebalų ir cukraus suvartojimo mažinimą.
   • Kai kuriems pacientams gali prireikti specialių dietų, pavyzdžiui, dietų, kuriose gausu baltymų, kad būtų patenkinti jų mitybos poreikiai.

3. Patikrinimas ir stebėsena:

   • Norint stebėti kepenų būklę ir gydymo veiksmingumą, būtina reguliariai tikrintis pas gydytoją, gastroenterologą ar hepatologą.
   • Atliekant kepenų funkcijos tyrimus, įskaitant kraujo tyrimus ir kepenų fermentų kiekio nustatymą.

4. Komplikacijų prevencija:

   • Kepenų cirozė gali sukelti įvairių komplikacijų, tokių kaip kraujavimas į pilvo ertmę, ascitas (skysčių kaupimasis pilvo ertmėje), kraujagyslių rezginys kepenyse ir kt. Šių komplikacijų gydymui ir profilaktikai gali prireikti vaistų terapijos arba procedūrų.

5. Venkite vaistų ir medžiagų, kenksmingų kepenims:

   • Pacientams, sergantiems ciroze, reikėtų vengti vaistų ir medžiagų, kurios gali pažeisti kepenis.
   • Nekontroliuojamas narkotikų, alkoholio, nikotino ir kitų kenksmingų medžiagų vartojimas gali pabloginti kepenų būklę.

6. Kepenų transplantacija:

   • Sunkios cirozės, kuri nereaguoja į konservatyvų gydymą, atvejais gali prireikti kepenų transplantacijos. Pacientus reikia įvertinti ir paruošti transplantacijai.

7. Infekcijų prevencija:

   • Pacientams, sergantiems ciroze, gali būti rekomenduojama skiepytis nuo hepatito A ir B, kad būtų išvengta tolesnio kepenų pažeidimo.

Svarbu pabrėžti, kad kepenų cirozės gydymas reikalauja individualaus požiūrio ir turėtų būti atliekamas prižiūrint gydytojui. Pacientai, sergantys kepenų ciroze, turėtų laikytis visų rekomendacijų ir reguliariai konsultuotis su medicinos specialistu, kad galėtų veiksmingai valdyti savo būklę.

Prognozė

Kepenų cirozės prognozė dažnai būna nenuspėjama. Ji priklauso nuo daugelio veiksnių, tokių kaip etiologija, pažeidimo sunkumas, komplikacijų buvimas, gretutinės ligos, organizmo būklė ir gydymo veiksmingumas.

Pacientams, kurie ir toliau geria alkoholį, net ir nedideliais kiekiais, prognozė yra labai prasta. Child-Turcotte-Pugh klasifikacija naudojama ligos sunkumui, chirurginei rizikai ir bendrai prognozei įvertinti, remiantis klinikiniais ir laboratoriniais duomenimis.

Paprastai manoma, kad kepenų cirozė yra negrįžtama, tačiau pacientų, sergančių hemochromatoze ir Vilsono liga, stebėjimai rodo, kad gydant fibrozę galima panaikinti, todėl kepenų cirozės negrįžtamumo koncepcija nebuvo įrodyta.

Kepenų cirozė ne visada progresuoja; gydymas gali sustabdyti tolesnį jos vystymąsi.

Tobulėjant kepenų transplantacijos metodams, išaugo reikalavimai cirozės eigos prognozavimui: norint laiku nukreipti pacientą operacijai, būtina žinoti kuo tikslesnę prognozę.

Child prognostinė kriterijų sistema (A, B ir C grupės) atsižvelgia į geltos, ascito, encefalopatijos, serumo albumino kiekio ir mitybos kokybės buvimą. Tai leidžia gana tiksliai įvertinti trumpalaikę prognozę. Modifikuotoje Child-Pugh prognostinėje sistemoje vietoj mitybos kokybės atsižvelgiama į protrombino kiekį ir išvardytų požymių sunkumą balais. Remiantis bendru balų skaičiumi, pacientai priskiriami vienai iš grupių: A, B arba C, tačiau literatūros duomenys yra dviprasmiški, nes požymių vertinimas balais yra savavališkas.

Prognozinis indeksas apskaičiuojamas pagal Kokso proporcinės rizikos regresijos modelį. Nepalankią prognozę rodo padidėjęs protrombino laikas, reikšmingas ascitas, kraujavimas iš virškinimo trakto, vyresnis amžius, didelis alkoholio vartojimas per parą, didelis bilirubino ir šarminės fosfatazės aktyvumas, mažas albumino kiekis ir prasta mityba.

Dideliame tyrime, atliktame Pietų Italijoje, dekompensacijos dažnis pacientams, sergantiems kepenų ciroze, buvo 10 % per metus. Pirmasis dekompensacijos požymis paprastai buvo ascitas. Sergant dekompensuota ciroze, 6 metų išgyvenamumas buvo 21 %. Reikšmingi padidėjusios mirties rizikos požymiai buvo vyresnis amžius, vyriškoji lytis, encefalopatija, kraujavimas, stemplės varikozės, padidėjęs protrombino laikas, HBsAg nešiojimas ir, žinoma, kepenų ląstelių karcinoma.

Po pirmojo savaiminio bakterinio peritonito epizodo pacientų, sergančių kepenų ciroze, 1 metų išgyvenamumas yra 30–45 %. Kepenų funkcijos tyrimai paprastai nesuteikia papildomos prognostinės informacijos, palyginti su Child kriterijų sistema, nors aminopirino kvėpavimo testas pasirodė esąs naudingas pacientams, sergantiems alkoholine kepenų ciroze, priklausančioms Child prognostinėms A ir B grupėms.

Individualių veiksnių prognostinė vertė:

1. Cirozės etiologija. Sergant alkoholine ciroze, visiškas alkoholio vartojimo nutraukimas suteikia geresnę prognozę nei kriptogeninė cirozė.
2. Jei dekompensacijos priežastis yra kraujavimas, infekcija ar alkoholio vartojimas, prognozė yra geresnė nei esant savaiminei dekompensacijai, nes galima pašalinti provokuojančio veiksnio veikimą.
3. Gydymo veiksmingumas. Jei per 1 mėnesį nuo stacionarinio gydymo nepagerėja, prognozė yra nepalanki.
4. Gelta, ypač nuolatinė, yra nepalankus prognostinis ženklas.
5. Neurologinės komplikacijos. Šių komplikacijų reikšmė priklauso nuo jų atsiradimo pobūdžio. Taigi, neurologiniai sutrikimai, atsirandantys progresuojančio hepatocelulinio nepakankamumo fone, rodo prastą prognozę, o lėtai besivystantys sutrikimai, susiję su portosisteminiu šuntavimu, lengvai koreguojami ribojant baltymų kiekį maiste.
6. Ascitas pablogina prognozę, ypač jei jo gydymui reikalingos didelės diuretikų dozės.
7. Kepenų dydis: kuo didesnės kepenys, tuo geresnė prognozė, nes išsaugoma daugiau funkcionuojančių ląstelių.
8. Kraujavimas iš stemplės varikozinių venų. Kartu su hepatocitų funkcijos įvertinimu būtina nustatyti portalinės hipertenzijos sunkumą. Jei hepatocitų funkcija išsaugota, pacientas galės patenkinamai toleruoti kraujavimą; jei funkcija sutrikusi, gali išsivystyti kepenų koma, galinti baigtis mirtimi.
9. Biocheminiai parametrai. Jei serumo albumino kiekis yra mažesnis nei 2,5 g%, prognozė nepalanki. Hiponatremija, mažesnė nei 120 mmol/l, jei ji nesusijusi su diuretikų vartojimu, taip pat rodo blogą prognozę. Transaminazių aktyvumas ir serumo globulino kiekis neturi prognozinės vertės.
10. Nuolatinė hipoprotrombinemija, lydima savaiminio hematomų ir mėlynių susidarymo, yra blogas prognostinis požymis.
11. Nuolatinė arterinė hipotenzija (sistolinis kraujospūdis mažesnis nei 100 mmHg) yra blogas prognostinis požymis.
12. Histologiniai kepenų pokyčiai. Biopsija leidžia įvertinti nekrozės ir uždegiminės infiltracijos sunkumą. Riebalinės kepenų infiltracijos atveju gydymas paprastai yra veiksmingas.

[ 182 ], [ 183 ], [ 184 ]