Histiocytosis X plaučių: priežastys, simptomai, diagnozė, gydymas

Plaučių histiocitozė X (histiocitinė plaučių granulomatozė, eozinofilinė granuloma, plaučių granulomatozė X, histiocitozė X) – tai nežinomos etiologijos retikulohistiocitinės sistemos liga, kuriai būdingas histiocitų (X ląstelių) proliferacija ir histiocitinių granulomų susidarymas plaučiuose ir kituose organuose bei audiniuose.

Plaučių Langerhanso ląstelių granulomatozė yra šių ląstelių monokloninė proliferacija plaučių intersticiume ir oro erdvėse. X-plaučių histiocitozės priežastis nežinoma, tačiau rūkymas yra svarbiausias. Simptomai yra dusulys, kosulys, nuovargis ir (arba) pleuritinis krūtinės skausmas. Diagnozė nustatoma remiantis anamneze, vaizdiniais tyrimais, bronchoalveolinio lavažo skysčiu ir biopsija. X-plaučių histiocitozės gydymas apima rūkymo metimą. Daugeliu atvejų vartojami gliukokortikoidai, tačiau jų veiksmingumas nežinomas. Plaučių transplantacija yra veiksminga, kai ji derinama su rūkymo metimu. Prognozė paprastai yra gera, nors pacientams yra padidėjusi piktybinių navikų rizika.

Plaučių histiocitozė X pasireiškia 5 atvejais milijonui gyventojų. Vyrai ir moterys serga vienodai. Moterims liga išsivysto vėliau, tačiau bet kokie ligos pradžios laiko skirtumai skirtingų lyčių atstovams gali atspindėti skirtingą požiūrį į rūkymą.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Kas sukelia plaučių histiocitozę X?

Ligos priežastys nežinomos. Patogenezė nepakankamai ištirta. Autoimuninių mechanizmų vaidmuo histiocitozės X išsivystyme nėra atmestas. Plaučių Langerhanso ląstelių granulomatozė yra liga, kai monokloninės CD1a teigiamos Langerhanso ląstelės (histiocitų potipis) infiltruojasi į bronchioles ir alveolių intersticį, kur jos randamos kartu su limfocitais, plazminėmis ląstelėmis, neutrofilais ir eozinofilais. Plaučių granulomatozė X yra viena iš Langerhanso ląstelių histiocitozės apraiškų, kuri gali pažeisti organus atskirai (dažniausiai plaučius, odą, kaulus, hipofizę ir limfmazgius) arba vienu metu. Plaučių granulomatozė X pasireiškia atskirai daugiau nei 85 % atvejų.

Būdingas ligos patomorfologinis požymis yra savotiškų granulomų susidarymas ir sisteminis organų bei audinių pažeidimo pobūdis. Granulomos dažniausiai aptinkamos plaučiuose ir kauluose, tačiau jos taip pat gali būti lokalizuotos odoje, minkštuosiuose audiniuose, kepenyse, inkstuose, virškinamajame trakte, blužnyje ir limfmazgiuose. Pagrindinės granulomos ląstelės yra histiocitai, kilę iš kaulų čiulpų.

Skiriama ūminė histiocitozės X forma (Abt-Leggerer-Siwe liga) ir pirminė lėtinė forma (Höfda-Schüller-Christian liga).

Ūminei formai būdingas plaučių tūrio padidėjimas, daugybinių cistų, kurių skersmuo iki 1 cm, susidarymas; mikroskopinis tyrimas atskleidžia histiocitų, eozinofilų ir plazminių ląstelių granulomas.

Sergant lėtine histiocitoze X, plaučių paviršiuje galima pamatyti daugybę mažų mazgelių, pleuros apnašų, nustatomi emfizeminiai patinimai, primenantys cistas, o perpjovus plaučius, jie atrodo kaip korio struktūra. Ankstyvosiose stadijose mikroskopiškai ištyrus plaučius, nustatomos granulomos, susidedančios iš histiocitų, plazminių ląstelių, eozinofilų ir limfocitų. Vėliau gana anksti susidaro cistinės formacijos ir emfizeminiai plonasieniai pūsleliai. Taip pat būdingas skaidulinio audinio vystymasis.

Patofiziologiniai mechanizmai gali apimti Langerhanso ląstelių padidėjimą ir proliferaciją, reaguojant į citokinus ir augimo faktorius, kuriuos išskiria alveolių makrofagai reaguodami į cigarečių dūmus.

Plaučių histiocitozės X simptomai

Tipiniai X plaučių histiocitozės simptomai yra dusulys, neproduktyvus kosulys, nuovargis ir (arba) pleuritinis krūtinės skausmas, o 10–25 % pacientų staiga išsivysto savaiminis pneumotoraksas. Apie 15 % pacientų nejaučia jokių simptomų ir atsitiktinai aptinkami atliekant krūtinės ląstos rentgenogramą dėl kitos priežasties. Kaulų skausmas dėl cistų (18 %), odos bėrimai (13 %) ir poliurija dėl necukrinio diabeto (5 %) yra dažniausios ekstrapulmoninės apraiškos, pasireiškiančios 15 % pacientų, tačiau retai pasireiškiančios kaip X plaučių histiocitozės simptomai. X plaučių histiocitozės simptomai yra neryškūs; fizinės apžiūros duomenys paprastai būna normalūs.

Abt-Letterer-Siwe liga (ūminė histiocitozė X) dažniausiai pasireiškia vaikams iki 3 metų ir turi šias pagrindines apraiškas:

• ūminis ligos pradžia, pasireiškianti aukšta kūno temperatūra, šaltkrėčiu, stipriu kosuliu (dažniausiai sausu ir skausmingu), dusuliu;
• greitas patologinio proceso apibendrinimas, atsirandant klinikiniams kaulų, inkstų, odos ir centrinės nervų sistemos pažeidimo požymiams (meningealinis sindromas, sunki encefalopatija);
• galimas pūlingo otito išsivystymas.

Mirtis gali ištikti per kelis mėnesius.

Pirminė lėtinė histiocitozės X forma (Heth-Schüller-Christchen liga) dažniausiai pasireiškia jauniems žmonėms, paprastai 15–35 metų amžiaus.

Pacientai skundžiasi tokiais X plaučių histiocitozės simptomais kaip: dusulys, sausas kosulys, bendras silpnumas. Kai kuriems pacientams liga prasideda staigiu ūminiu krūtinės skausmu, kurį sukelia savaiminis pneumotoraksas. Galima absoliučiai besimptomė ligos pradžia, ir tik atsitiktinai atlikus fluorografinį ar rentgeno tyrimą, galima nustatyti plaučių pokyčius. Dėl granulomatozinio proceso pažeistos skeleto sistemos gali atsirasti kaulų skausmas, dažniausiai pažeidžiami kaukolės, dubens ir šonkaulių kaulai. Taip pat galimas turkio spalvos dugno irimas. Tokiu atveju pažeidžiama pagumburio-hipofizės zona, sutrinka antidiuretinio hormono sekrecija, atsiranda klinikinis diabeto insipidus vaizdas – stiprus burnos džiūvimas, troškulys, dažnas gausus šlapinimasis, išsiskiria lengvas, mažo santykinio tankio (1,001–1,002 kg/l) šlapimas.

Apžiūrėjus pacientus, nustatoma akrocianozė, galinių pirštakaulių sustorėjimas „būgnelių“ pavidalu ir nagų „laikrodžio stikliukų“ pavidalu. Šie dešimtojo plaučio histiocitozės simptomai ypač ryškūs, kai liga tęsiasi ilgai ir yra sunkus kvėpavimo nepakankamumas. Daugeliui pacientų pasireiškia ksantelazmos (geltonos lipidų dėmės vokų srityje, dažniausiai viršutinių). Jei pažeistas stuburas, galima nustatyti jo išlinkimą. Kaukolės, šonkaulių, dubens ir stuburo kaulų perkusija atskleidžia skausmingus taškus. Kai kuriems pacientams histiocitinė akiduobės infiltracija sukelia egzoftalmą. Reikėtų atsižvelgti į tai, kad galimas vienpusis egzoftalmas.

Perkusija aptinka normalų, skaidrų plaučių garsą, emfizemai išsivystant – dėžutės tipo garsą, pneumotoraksui pasireiškus – būgninį garsą. Auskultuojant plaučius, pastebimas vezikulinio kvėpavimo susilpnėjimas, rečiau – sausas švokštimas, labai retai – krepitacija apatinėse plaučių dalyse. Išsivysčius pneumotoraksui, kvėpavimas jo projekcijoje nebėra.

Kai patologiniame procese dalyvauja kepenys, pastebimas jų padidėjimas ir nedidelis skausmas.Galimas blužnies ir limfmazgių padidėjimas.

Inkstų pažeidimas pasireiškia sumažėjusiu šlapimo kiekiu, galimas ūminis inkstų nepakankamumas.

Plaučių histiocitozės X diagnozė

Plaučių histiocitozė X įtariama remiantis anamneze, fizine apžiūra ir krūtinės ląstos rentgenograma; patvirtinama didelės skiriamosios gebos KT (HRCT), bronchoskopija su biopsija ir bronchoalveoliniu lavažu.

Krūtinės ląstos rentgenogramoje matomi klasikiniai dvišaliai simetriški židininiai infiltratai viduriniame ir viršutiniame plaučių laukuose su cistiniais pokyčiais, esant normaliam arba padidėjusiam plaučių tūriui. Apatiniai plaučiai dažnai nepažeidžiami. Ligos pradžia gali būti panaši į LOPL ar limfangioleiomyomatozės. HRCT patvirtintos cistos vidurinėje ir viršutinėje skiltyse (dažnai keistos) ir (arba) židininiai pažeidimai su intersticiniu sustorėjimu laikomi patognomoniniais X tipo histiocitozės požymiais. Funkcijų tyrimai gali būti normalūs arba restrikciniai, obstrukciniai arba mišrūs, priklausomai nuo ligos stadijos tyrimo atlikimo metu. Anglies monoksido difuzijos pajėgumas (DLC0) dažnai sumažėja, o tai sumažina fizinio krūvio toleravimą.

Bronchoskopija ir biopsija atliekamos, kai radiologiniai metodai ir plaučių funkcijos tyrimai nėra informatyvūs. CDIa ląstelių aptikimas bronchoalveoliniame lavažo skystyje, sudarantis daugiau nei 5% viso ląstelių skaičiaus, pasižymi dideliu šios ligos specifiškumu. Histologinis biopsijos medžiagos tyrimas atskleidžia Langerhanso ląstelių proliferaciją, o ląstelių skaidulinių mazgų centre susidaro nedidelis skaičius eozinofilinių sankaupų (struktūros, anksčiau apibrėžtos kaip eozinofilinė granuloma), kurios gali turėti žvaigždės formos konfigūraciją. Imunohistocheminis dažymas yra teigiamas CDIa ląstelėms, S-100 baltymui ir HLA-DR antigenams.

[ 4 ]

Plaučių histiocitozės X laboratorinė diagnostika

1. Bendras kraujo tyrimas: ūminei ligos formai būdinga anemija, leukocitozė, trombocitopenija ir padidėjęs ESR. Lėtinėje ligos formoje reikšmingų pokyčių nėra, tačiau daugeliui pacientų padidėja ESR.
2. Bendras šlapimo tyrimas - ūminėje ligos formoje, taip pat inkstų pažeidimo atveju lėtinės eigos metu nustatoma proteinurija, cilindrurija ir mikrohematurija.
3. Biocheminis kraujo tyrimas: esant ūminei ligos formai, pasireiškia biocheminis uždegimo sindromas (padidėjęs seromukoido, sialo rūgščių, α1-, α2- ir γ-globulinų kiekis); gali padidėti cholesterolio, vario kiekis, o piktybinės ligos eigos metu padidėja angiotenziną konvertuojančio fermento aktyvumas. Kepenų pažeidimą lydi bilirubino, alanino aminotransferazės kiekio padidėjimas, o išsivysčius ūminiam inkstų nepakankamumui, padidėja kreatinino ir karbamido kiekis.
4. Imunologiniai tyrimai. Paprastai specifinių pokyčių nebūna. Gali būti pastebėtas padidėjęs imunoglobulinų, cirkuliuojančių imuninių kompleksų kiekis, sumažėjęs T-supresorių ir natūralių žudikų kiekis.
5. Ištyrus bronchų skalavimo skystį, nustatoma limfocitozė ir padidėjęs T-supresorių skaičius.

Instrumentinė plaučių histiocitozės X diagnostika

• Rentgeno tyrimas plaučiuose. Paprastai išskiriamos 3 ligos rentgeno stadijos.

Pirmasis etapas būdingas ankstyvajai histiocitozės X fazei. Pagrindinės jo apraiškos yra abipusis nedidelis židinio patamsėjimas padidėjusio plaučių modelio fone. Nedidelis židinio patamsėjimas atitinka histiocitų proliferaciją ir granulomų susidarymą. Krūtinės ląstos limfmazgių padidėjimo nepastebėta.

Antrajam etapui būdinga intersticinės fibrozės išsivystymas, pasireiškiantis smulkiai retikuliniu (smulkialąsteliniu) plaučių modeliu.

Trečiasis etapas (galutinis) pasireiškia cistinėmis-bullinėmis formacijomis, turinčiomis „korio plaučių“ modelį, ryškias fibrozines-sklerozines apraiškas.

• Transbronchinė arba atvira plaučių biopsija atliekama siekiant galutinai patvirtinti diagnozę. Biopsijos mėginiuose aptinkamas būdingas ligos požymis – granuloma, susidedanti iš proliferuojančių histiocitų. 2 ir 3 ligos stadijose biopsija neatliekama, nes granulomų paprastai nebeįmanoma aptikti.
• Išorinio kvėpavimo funkcijos tyrimas. Ventiliacijos funkcijos sutrikimai nustatomi 80–90 % pacientų. Būdingas restrikcinis kvėpavimo nepakankamumo tipas (sumažėjęs ventiliacijos tūris, padidėjęs liekamasis plaučių tūris). Taip pat nustatomi bronchų praeinamumo sutrikimai, kuriuos rodo FEV1 ir Tiffno indekso (FEV1/VC santykis) sumažėjimas, maksimalaus tūrinio srauto greičio sumažėjimas 25, 50 ir 75 % ventiliacijos greičio (MVF 25, 50, 75).
• Kraujo dujų analizė. Būdingas dalinio deguonies slėgio sumažėjimas.
• Fiberoptinė bronchoskopija. Bronchuose nėra jokių specifinių ar reikšmingų pokyčių.
• Plaučių perfuzinė scintigrafija. Būdingas staigus mikrocirkuliacijos sutrikimas, nustatomos smarkiai sumažėjusios kraujotakos sritys.
• Kompiuterinė plaučių tomografija. Nustatomos įvairaus dydžio plonasienės cistinės-bulinės formacijos. Jos išsidėsčiusios visose plaučių dalyse.
• EKG. Išsivysčius plaučių emfizemai, galima stebėti širdies elektrinės ašies nukrypimą į dešinę, širdies sukimąsi pagal laikrodžio rodyklę aplink išilginę ašį (gilios S bangos beveik visuose krūtinės ląstos laiduose).

Plaučių histiocitozės X diagnostiniai kriterijai

Pagrindiniai pirminės lėtinės histiocitozės X formos diagnostiniai kriterijai gali būti laikomi:

• pasikartojantis pneumotoraksas;
• ribojantys ir obstrukciniai ventiliacijos sutrikimai;
• sisteminio organų ir audinių pažeidimo galimybė;
• „korio plaučių“ susidarymas (aptinkamas radiologiškai);
• Histiocitinės granulomos nustatymas plaučių audinio biopsijoje.

[ 5 ]

Plaučių histiocitozės X gydymas

Pagrindinis gydymo būdas yra rūkymo metimas, dėl kurio maždaug trečdaliui pacientų simptomai išnyksta. Kaip ir kitų IBLAR atvejų, empirinis gliukokortikoidų ir citotoksinių medžiagų vartojimas yra įprasta praktika, nors jų veiksmingumas neįrodytas. Plaučių transplantacija yra pasirinkimo gydymo būdas sveikiems pacientams, sergantiems progresuojančiu kvėpavimo nepakankamumu, tačiau liga transplantate gali atsinaujinti, jei pacientas toliau rūko.

Kai kuriems pacientams, turintiems minimalių ligos apraiškų, simptomai išnyksta savaime; 5 metų išgyvenamumas yra maždaug 75 %, vidutinė pacientų išgyvenamumo trukmė – 12 metų. Tačiau kai kuriems pacientams liga progresuoja lėtai, o kliniškai reikšmingi prognostiniai veiksniai yra rūkymo trukmė, amžius, daugelio organų pažeidimas, nuolatiniai plaučių X histiocitozės simptomai, rodantys proceso generalizaciją, daugybinės cistos krūtinės ląstos rentgenogramoje, sumažėjęs DL, mažas FEV1/FVC santykis (< 66 %), didelis liekamojo tūrio (RV) ir bendro plaučių talpos (TLC) santykis (> 33 %) ir ilgalaikio gliukokortikoidų gydymo poreikis. Mirties priežastis – kvėpavimo nepakankamumas arba piktybinių navikų išsivystymas. Padidėjusi plaučių vėžio rizika yra dėl rūkymo.