Hemochromatozė

Hemochromatozė (pigmentinė kepenų cirozė, bronzinis diabetas) yra paveldima liga, kuriai būdinga padidėjusi geležies absorbcija žarnyne ir geležies turinčių pigmentų nusėdimas organuose bei audiniuose (daugiausia hemosiderino pavidalu), dėl kurio išsivysto fibrozė. Be paveldimos (idiopatinės, pirminės) hemochromatozės, yra ir antrinė hemochromatozė, kuri išsivysto tam tikrų ligų fone.

Ši liga pirmą kartą aprašyta 1886 m. kaip bronzinis diabetas. Paveldima hemochromatozė yra autosominis recesyvinis medžiagų apykaitos sutrikimas, kai daugelį metų žarnyne padidėja geležies absorbcija. Audiniuose kaupiasi per didelis geležies kiekis, kuris gali siekti 20–60 g. Jei audiniuose kasdien išlieka 5 mg geležies, suvartojamos su maistu, tai 50 g sukaupti prireiks apie 28 metų.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Priežastys hemochromatozė

Šiuo metu įrodytas genetinių veiksnių vaidmuo idiopatinės hemochromatozės vystymesi. Paveldimos hemochromatozės geno (jis lokalizuotas ant VI chromosomos trumposios atšakos ir yra glaudžiai susijęs su HLA histosuderinamumo sistemos antigenų sritimi) paplitimas Europos populiacijoje yra 0,03–0,07 %, o heterozigotiškumo dažnis yra apie 10 %. Hemochromatozė išsivysto 3–5 atvejais 1000 paveldimos hemochromatozės geno nešiotojų ir perduodama autosominiu recesyviniu būdu. Nustatytas ryšys tarp paveldimos hemochromatozės – įgimto fermentinio defekto, dėl kurio geležis kaupiasi vidaus organuose, ir HLA histosuderinamumo sistemos antigenų – A3, B7, B14, A11.

Hemochromatozės molekuliniai genetiniai mechanizmai

Sheldonas savo klasikinėje monografijoje idiopatinę hemochromatozę apibūdino kaip įgimtą medžiagų apykaitos sutrikimą. Genetinio ryšio tarp hemochromatozės ir HLA antigenų atradimas leido nustatyti, kad paveldimumas vyksta autosominiu recesyviniu būdu ir kad genas yra 6 chromosomoje. Baltųjų populiacijoje homozigotiškumo (ligos) dažnis yra 0,3%, heterozigotinio nešiojimo dažnis - 8-10%.

Genetinis ryšys su HLA-A yra stabilus, rekombinacijos dažnis yra 0,01 (1 %). Todėl iš pradžių defektyvaus geno, reguliuojančio geležies absorbciją, buvo ieškoma HLA-A geno srityje, tačiau jo ten nerasta. Molekulinės genetinės analizės metodai leido gauti DNR sritis, esančias arčiau telomerų, ir nustatyti naujus polimorfinius žymenis. Ryšio disbalanso tyrimas naudojant šiuos žymenis parodė hemochromatozės ryšį su D ₆ S ₁₀₅ ir D ₆ S _1260. Tolesni tyrimai šia kryptimi ir haplotipų analizė leidžia manyti, kad genas yra tarp D ₆ S ₂₂₃₈ ir D ₆ S ₂₂₄₁, 3-4 megabazių atstumu nuo HLA-A telomerų kryptimi. Išsami paieška 250 kilobazių ilgio srityje, esančioje tarp šių žymenų, atskleidė naują geną, pavadintą HLA-H. Šio geno mutacija (Cis282Tyr) aptinkama pacientų, sergančių hemochromatoze, chromosomose 85 % atvejų, o kontrolinėse chromosomose jos dažnis buvo 3 %. 83 % pacientų, sergančių hemochromatoze, buvo homozigotiniai šios mutacijos atžvilgiu.

Tariamas hemochromatozės genas yra homologiškas HLA, ir mutacija, atrodo, paveikia funkciškai svarbią sritį. Tačiau šio geno koduojamas baltymas, jo vaidmuo geležies metabolizme ir tuo pačiu patvirtinimas, kad šis genas yra hemochromatozės genas, dar nėra išaiškinti. Anksčiau ryšys tarp HLA antigenų ir geležies metabolizmo buvo įrodytas tik pelėms, kurioms trūksta beta2 mikroglobulino, kai geležis kaupiasi parenchiminiuose organuose nežinomu mechanizmu.

Tyrimai parodė, kad maždaug 50 % atvejų chromosomose su defektiniu genu, sukeliančiu hemochromatozę, tarp HLA-A ir D6S1260 yra tas pats žymenų _{aleliųrinkinys}, kuris retai aptinkamas žmonėms be hemochromatozės. Tai vadinama protėvių haplotipu. Manoma, kad tai pirmojo asmens, kuriam išsivystė hemochromatozė, haplotipas ir kuriame yra neseniai aprašytas mutavusis genas. Koreliuojant haplotipą su geležies kaupimosi laipsniu, parodyta, kad protėvių haplotipas yra susijęs su didesniu geležies pertekliumi. Be to, geležies kiekio nustatymo rezultatai rodo, kad heterozigotai gali būti apsaugoti nuo geležies trūkumo. Tai gali užtikrinti didesnį išgyvenamumą ir padėti paaiškinti, kodėl hemochromatozė yra viena iš labiausiai paplitusių ligų, susijusių su vieno geno mutacija.

Kadangi hemochromatozė yra glaudžiai susijusi su HLA antigenais, jų serotipų nustatymas yra svarbus ankstyvam (prieš geležies kaupimąsi) hemochromatozės nustatymui paciento broliams ir seserims. Tačiau ateityje šį tyrimą pakeis hemochromatozės genų mutacijų analizė.

• Heterozigotai

Ketvirtadaliui heterozigotų yra šiek tiek padidėjęs geležies kiekis serume, tačiau nėra geležies pertekliaus kaupimosi ar audinių pažeidimo. Tačiau tai gali atsitikti, jei heterozigotai taip pat turi kitų sutrikimų, susijusių su geležies metabolizmu, pavyzdžiui, hemolizinę anemiją.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Pathogenesis

Iki šiol paveldimos hemochromatozės atveju nenustatyta jokių feritino ar transferino struktūros sutrikimų. Tačiau nustatytas sutrikimas, susijęs su transferino receptorių blokavimu dvylikapirštėje žarnoje (bet ne kepenyse). Defektyvus genas yra 6 chromosomoje, todėl galima atmesti pirminį defektą feritino subvienetuose, kuriuos ekspresuoja genai, esantys 11 chromosomoje (H subvienetas) ir 19 chromosomoje (L subvienetas), transferine ir jos receptoriuje, kuriuos ekspresuoja genai, esantys 3 chromosomoje, bei reguliaciniame baltyme, kurio genas yra 9 chromosomoje. Jei bus įrodyta, kad už hemochromatozės vystymąsi atsakingas 6 chromosomoje esantis genas, jo koduojamo baltymo aprašymas leis mums naujai pažvelgti į geležies apykaitos reguliavimą.

Idiopatinės hemochromatozės atveju pirminis funkcinis defektas yra virškinamojo trakto gleivinės ląstelių geležies pasisavinimo reguliavimo pažeidimas, dėl kurio geležis neribotai absorbuojama, o vėliau kepenyse, kasoje, širdyje, sėklidėse ir kituose organuose per daug nusėda geležies turintis pigmentas hemosiderinas (nėra „absorbcijos apribojimo“). Tai sukelia funkciškai aktyvių elementų žūtį ir sklerozinio proceso vystymąsi. Atsiranda klinikiniai kepenų cirozės, cukrinio diabeto ir metabolinės kardiomiopatijos simptomai.

Sveiko žmogaus organizme yra 3–4 g geležies, o sergant hemochromatoze – 20–60 g. Taip yra todėl, kad sergant hemochromatoze, per parą pasisavinama apie 10 mg geležies, o sveiko suaugusiojo – apie 1,5 mg (daugiausia 2 mg). Taigi per metus sergančio hemochromatoze paciento organizme susikaupia apie 3 g geležies pertekliaus. Štai kodėl pagrindiniai klinikiniai hemochromatozės požymiai pasireiškia maždaug po 7–10 metų nuo ligos pradžios.

Antrinė hemochromatozė dažniausiai išsivysto sergant kepenų ciroze, piktnaudžiaujant alkoholiu ir nepakankamai vartojant baltymus.

Sergant kepenų ciroze, sumažėja transferino, kuris jungiasi su kraujyje esančia geležimi ir ją perneša į kaulų čiulpus (eritropoezei), į audinius (audinių kvėpavimo fermentų aktyvumui) ir į geležies saugyklą, sintezė. Trūkstant transferino, kaupiasi metabolizmui nepanaudojama geležis. Be to, sergant kepenų ciroze sutrinka feritino, kuris yra geležies saugyklos forma, sintezė.

Piktnaudžiavimas alkoholiu padidina geležies absorbciją žarnyne, o tai prisideda prie greitesnio paveldimos hemochromatozės ar kepenų pažeidimo simptomų atsiradimo ir antrinės ligos formos išsivystymo.

Anastomozių buvimas portalinėje sistemoje padidina geležies nusėdimą kepenyse.

Sergant geležiai atsparia (sideroachroze) anemija ir didžiąja talasemija, absorbuota geležis nepanaudojama, jos perteklius nusėda kepenyse, miokarde ir kituose organuose bei audiniuose.

Hemochromatozės patomorfologija

Visur, kur nusėda geležis, ji sukelia audinių reakciją fibrozės pavidalu.

Ankstyvosiose kepenų stadijose gali būti stebima tik vartų zonų fibrozė, geležies nusėdimas perivartų hepatocituose ir, mažesniu mastu, Kupfferio ląstelėse. Tuomet skaidulinės pertvaros supa skiltelių grupes ir netaisyklingos formos mazgus (pavaizdas primena bugienio lapą). Kepenų architektūra iš dalies išsaugota, nors galiausiai išsivysto stambiamažė cirozė. Riebaliniai pokyčiai yra reti, o glikogeno kiekis hepatocituose yra normalus.

Pacientams, sergantiems kepenų ciroze, kurių kepenų srityse nėra geležies, yra padidėjusi hepatocelulinės karcinomos išsivystymo rizika.

Kasoje aptinkama parenchimos fibrozė ir degeneracija, geležies nuosėdos aptinkamos acinarinėse ląstelėse, makrofaguose, Langerhanso salelėse ir skaiduliniame audinyje.

Širdies raumenyse išsivysto ryškūs pokyčiai, kurių skaidulose pastebimos geležies turinčio pigmento sankaupos. Skaidulų degeneracija nebūdinga, dažnai stebima vainikinių arterijų sklerozė.

Geležies nuosėdų neaptinkama blužnyje, kaulų čiulpuose ir dvylikapirštės žarnos epitelyje. Jos paprastai nėra smegenyse ir nerviniame audinyje.

Epidermio atrofija gali sukelti žymų odos suplonėjimą. Plaukų folikulai ir riebalinės liaukos nėra ekspresuojami. Būdingas padidėjęs melanino kiekis baziniame sluoksnyje. Geležies epidermyje paprastai nėra, tačiau jos randama gilesniuose jos sluoksniuose, ypač baziniame sluoksnyje.

Geležies nusėdimas ir fibrozė randami endokrininėse liaukose, įskaitant antinksčių žievę, priekinę hipofizę ir skydliaukę.

Sėklidės mažos ir minkštos. Jose matoma germinacinio epitelio atrofija be geležies nusėdimo, intersticinė fibrozė, geležies randama kapiliarų sienelėse.

• Ryšys su alkoholizmu

Alkoholizmas dažnas pacientams, kuriems pasireiškia klinikiniai hemochromatozės požymiai, tačiau retas giminaičiams, kurių liga nesukelia jokių simptomų. Piktnaudžiavimas alkoholiu gali paspartinti geležies kaupimąsi asmenims, genetiškai linkusiems į hemochromatozę. Pacientams, sergantiems hemochromatoze, alkoholio vartojimas pasunkina kepenų pažeidimą. Eksperimente su alkoholio sukeltu kepenų pažeidimu, geležies pridėjimas prie maisto sukėlė cirozę.

Simptomai hemochromatozė

Hemochromatozė daugiausia paveikia vyrus (vyrų ir moterų santykis yra 20:1), o ryškūs simptomai pasireiškia 40–60 metų amžiaus. Mažesnis ligos paplitimas moterims paaiškinamas tuo, kad moterys per 25–35 metus netenka geležies su menstruaciniu krauju. Geležies perteklius moterims pašalinamas menstruacijų ir nėštumo metu. Moterims, sergančioms hemochromatoze, paprastai (bet ne visada) menstruacijų visai nėra arba jos būna negausios, joms atlikta histerektomija arba užsitęsusi (daugelį metų) pomenopauzė. Aprašyti šeiminės hemochromatozės atvejai, kai menstruacijos buvo palaikomos dviem skirtingų kartų moterims. Taip pat aprašyta šeiminė jaunatvinė hemochromatozė. Vyrams hemochromatozės simptomai pasireiškia jaunesniame amžiuje nei moterims.

Hemochromatozė retai diagnozuojama pacientams iki 20 metų amžiaus, dažniausiai ji nustatoma 40–60 metų amžiaus. Vaikams hemochromatozė yra ūmesnė ir pasireiškia odos pigmentacija, endokrininiais sutrikimais ir širdies pažeidimais.

Klasikiniai hemochromatozės simptomai: letargija, apatija, odos pigmentacija, padidėjusios kepenys, sumažėjęs lytinis aktyvumas, plaukų slinkimas antrinio plaukų augimo vietose ir dažnai cukrinis diabetas.

Visais asimptominės hepatomegalijos atvejais vyrui, kurio kepenų funkcijos biocheminiai rodikliai yra praktiškai normalūs, reikėtų atsižvelgti į hemochromatozės galimybę. Atsižvelgiant į didelį heterozigotų dažnį populiacijoje, manome, kad liga vystosi dažniau nei diagnozuojama. Vidutiniškai nuo pirmųjų simptomų atsiradimo iki diagnozės nustatymo praeina 5–8 metai.

Pagrindiniai hemochromatozės simptomai:

1. Odos pigmentacija (melazma) stebima 52–94 % pacientų. Ją sukelia negeležinių pigmentų (melanino, lipofuscino) ir hemosiderino nusėdimas epidermyje. Pigmentacijos sunkumas priklauso nuo ligos trukmės. Oda yra dūminės, bronzinės, pilkšvos spalvos, labiausiai pastebima atvirose kūno vietose (veido, rankų), anksčiau pigmentuotose vietose, pažastyse, lytinių organų srityje.
2. Kepenų padidėjimas stebimas 97 % pacientų, sergančių pažengusia ligos stadija; kepenys yra tankios ir dažnai skausmingos.

37 % atvejų pastebimas pilvo skausmas, dažniausiai bukas, lydimas kepenų jautrumo. Tačiau kartais skausmas būna toks intensyvus, kad imituoja ūminį pilvo priepuolį ir gali būti lydimas kolapso bei staigios mirties. Šių klinikinių apraiškų mechanizmas nėra aiškus. Tam tikras vaidmuo priskiriamas feritino išsiskyrimui iš kepenų, kuris pasižymi vazoaktyviomis savybėmis.

Hepatocitinio nepakankamumo požymių paprastai nebūna, ascitas retas. Blužnį galima apčiuopti, tačiau ji retai pasiekia reikšmingą dydį. Kraujavimas iš stemplės varikozinių venų yra nedažnas.

Pirminis kepenų vėžys išsivysto 15–30 % pacientų, sergančių ciroze. Jį galima diagnozuoti pasireiškus pirmiesiems klinikiniams ligos požymiams, ypač vyresnio amžiaus pacientams. Jį reikėtų įtarti, kai paciento būklė pablogėja, lydima greito kepenų padidėjimo, pilvo skausmo ir ascito. Galimas alfa-fetoproteino kiekio serume padidėjimas.

4. Endokrininiai sutrikimai.

Maždaug dviem trečdaliams pacientų pasireiškia klinikiniai diabeto požymiai, kuriuos gali komplikuoti nefropatija, neuropatija, periferinių kraujagyslių liga ir proliferacinė retinopatija. Kai kuriems pacientams diabetas lengvai gydomas, o kitiems net didelės insulino dozės yra neveiksmingos. Diabeto atsiradimą gali palengvinti paveldimas polinkis, kepenų cirozė, dėl kurios sutrinka gliukozės tolerancija, ir tiesioginis kasos pažeidimas dėl geležies nuosėdų.

Maždaug du trečdaliai pacientų turi įvairaus laipsnio hipofizės disfunkciją. Tai gali būti dėl geležies nusėdimo priekinėje hipofizės dalyje ir nepriklauso nuo kepenų pažeidimo sunkumo ar geležies apykaitos sutrikimo laipsnio. Selektyviai paveikiamos gonadotropinius hormonus gaminančios ląstelės, o tai pasireiškia sumažėjusiu baziniu prolaktino ir liuteinizuojančio hormono lygiu serume ir sumažėjusiu atsaku į tiro- ir gonadotropiną atpalaiduojančio hormono įvedimą bei klomifeno vartojimą. Nepakankama hipofizės gonadotropinė funkcija sukelia sėklidžių atrofiją, impotenciją, libido praradimą, odos atrofiją ir plaukų slinkimą antrinio plaukų augimo srityse. Įvedus gonadotropinus, padidėja testosterono kiekis, o tai rodo, kad sėklidės išlieka jautrios šiems hormonams.

Rečiau pasitaiko panhipopituitarizmas su hipotireoze ir antinksčių žievės nepakankamumu.

5. Širdies nepakankamumas.

Kardiomiopatiją lydi padidėjusi širdis, ritmo sutrikimai ir laipsniškas širdies nepakankamumo, atsparaus gydymui širdies glikozidais, vystymasis. Stazinis širdies nepakankamumas yra 35 % hemochromatoze sergančių pacientų mirties priežastis.

EKG pokyčiai diagnozės metu stebimi 88 % pacientų, sergančių paveldima hemochromatoze. Kartais, ypač jauniems pacientams, liga pirmiausia gali pasireikšti širdies nepakankamumo požymiais. Širdies ligai būdingas progresuojantis dešiniųjų širdies dalių nepakankamumas, ritmo sutrikimai, o kartais ji sukelia staigią mirtį. Ji gali priminti konstrikcinį perikarditą ar kardiomiopatiją. Širdis dažnai būna sferinė. „Geležinė širdis“ – tai silpna širdis.

Sutrikusi širdies funkcija daugiausia susijusi su geležies nusėdimu miokarde ir laidumo sistemoje.

6. Metabolinį malabsorbcijos sindromą sukelia plonosios žarnos ir kasos disfunkcija dėl geležies turinčio pigmento nusėdimo šiuose organuose.
7. Artropatija

Maždaug dviem trečdaliams pacientų išsivysto būdinga artropatija, pažeidžianti metakarpofalangalinius sąnarius. Taip pat gali būti pažeisti klubo ir riešo sąnariai. Artropatija gali būti pirmoji hemochromatozės apraiška ir atsiranda dėl ūminio sinovito, kurį sukelia kalcio pirofosfato kristalų nusėdimas. Rentgeno tyrimas atskleidžia hipertrofinio osteoartrito, meniskų ir sąnarinės kremzlės chondrokalcinozės vaizdą.

Hemochromatozės simptomai gali pasireikšti ilgą laiką (15 metų ar ilgiau), išsivysčius kepenų cirozei, gyvenimo trukmė neviršija 10 metų. Sergant antrine hemochromatoze, gyvenimo trukmė trumpesnė.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Formos

1. Paveldima (idiopatinė, pirminė) hemochromatozė.
2. Antrinė hemochromatozė, formos:
   1. Po transfuzijos (lėtinės anemijos atveju, kai ilgą laiką gydomas kraujo perpylimas).
   2. Virškinimo trakto (Afrikos bantu genties hemochromatozė dėl per didelio geležies vartojimo su maistu ir vandeniu; alkoholinė kepenų cirozė; tikriausiai Kašino-Beko liga ir kt.).
   3. Metabolizmas (geležies apykaitos sutrikimas sergant intermedia B-talasemija, pacientams, sergantiems kepenų ciroze, portokavalinės anastomozės vystymosi ar įvedimo metu, kasos latako obstrukcijos metu, odos porfirijos metu ir kt.).
   4. Mišri kilmė (pagrindinė talasemija, kai kurios diseritropoetinės anemijos rūšys - geležies refrakterinė, sideroachrestinė, sideroblastinė).

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Diagnostika hemochromatozė

• Laboratoriniai duomenys sergant hemochromatoze

1. Pilnas kraujo tyrimas: anemijos požymiai (ne visiems pacientams), padidėjęs ESR.
2. Bendras šlapimo tyrimas: galima vidutinio sunkumo proteinurija, urobilinurija, gliukozurija; geležies išsiskyrimas su šlapimu padidėja iki 10–20 mg per parą (normaliai – iki 2 mg per parą).
3. Biocheminis kraujo tyrimas: geležies kiekis serume didesnis nei 37 μmol/l, feritino kiekis serume didesnis nei 200 μmol/l, transferino prisotinimo procentas didesnis nei 50 %, padidėjęs ALT, gama globulinų kiekis, timolio testas, sutrikęs gliukozės toleravimas arba hiperglikemija.
4. Sumažėjęs 11-OCS, 17-OCS, natrio, chloridų, hidrokortizono kiekis kraujyje, sumažėjusi 17-OCS, 17-KS paros išsiskyrimas su šlapimu, sumažėjęs lytinių hormonų kiekis kraujyje ir šlapime.
5. Krūtinkaulio punkcija: punkcijos skystyje yra daug geležies.
6. Odos biopsijose – per didelis melanino nusėdimas, kepenų biopsijose – hemosiderino, lipofuscino nusėdimas, mikromazginės kepenų cirozės vaizdas. Tyrimų duomenimis, geležies kiekis kepenyse sergant pirmine hemochromatoze, palyginti su norma, padidėja beveik 40 kartų, antrinės – 3–5 kartus.
7. Desferalio testas – pagrįstas desferalio gebėjimu prisijungti geležies feritiną ir hemosideriną bei pašalinti juos iš organizmo. Testas laikomas teigiamu, jei suleidus į raumenis 0,5–1 g desferalio, per parą su šlapimu išsiskiria daugiau nei 2 mg geležies.
8. Serumo feritinas

Feritinas yra pagrindinis ląstelinis baltymas, kaupiantis geležį. Paprastai kraujo serume aptinkamas feritinas turi nedidelį kiekį geležies, o jo atliekama funkcija nežinoma. Jo koncentracija yra proporcinga geležies atsargoms organizme. Tačiau diagnostinę vertę jis turi tik esant nesudėtingam geležies pertekliui ir neleidžia patikimai diagnozuoti preirozinės hemochromatozės stadijos. Normalios vertės neatmeta per didelio geležies kaupimosi. Šis rodiklis gali būti naudojamas gydymo veiksmingumui stebėti.

Esant sunkiai hepatocitų nekrozei, serumo feritino kiekis padidėja dėl jo išsiskyrimo iš kepenų ląstelių. Be to, didelis serumo feritino kiekis stebimas ir esant kai kuriems piktybiniams navikams.

9. Kepenų biopsija

Kepenų biopsija yra geriausias būdas patvirtinti diagnozę, ja taip pat galima nustatyti kepenų fibrozės ar cirozės mastą ir geležies kaupimosi laipsnį. Geležies kiekis biopsijoje koreliuoja su bendromis geležies atsargomis organizme. Tankiose fibrozinėse kepenyse kepenų biopsiją gali būti sunku atlikti, tačiau jei ji atliekama, ji gali atskleisti būdingą pigmentinę cirozę.

Kepenų pjūviai dažomi Perls reagentu. Geležies kaupimosi laipsnis įvertinamas vizualiai (nuo 0 iki 4+), priklausomai nuo nudažytų parenchiminių ląstelių procentinės dalies (0–100 %). Geležies kiekis taip pat nustatomas cheminiu būdu. Jei nėra šviežio preparato, galima ištirti į parafino blokelį įterptą audinį. Žinant geležies kiekį (mikrogramais arba mikromoliais 1 g sausos masės), apskaičiuojamas kepenų geležies indeksas (geležies kiekis mikromoliais 1 g sausos masės, padalytas iš amžiaus metais). Sergant hemochromatoze, geležies kiekis kepenyse priklauso nuo amžiaus. Įrodyta, kad kepenų geležies indeksas leidžia atskirti homozigotus (indeksas didesnis nei 1,9) nuo heterozigotų (indeksas mažesnis nei 1,5) ir pacientų, sergančių alkoholine kepenų liga. Tiek heterozigotams, tiek pacientams, sergantiems alkoholine kepenų liga, gali padidėti feritino kiekis ir (arba) prisotinimo procentas.

Nesant kitų patologijų (pvz., geležies perkrovos, kurią sukelia kraujo perpylimai, alkoholizmas, virusinis hepatitas C, kraujo ligos), vidutinio sunkumo ir sunki siderozė (3+ iki 4+) rodo paveldimą hemochromatozę. Diagnozei patvirtinti geležies kiekis nustatomas cheminiais metodais ir kepenų geležies indeksu. Esant lengvai siderozei (1+ iki 2+) arba esant bet kokiai gretutinei ligai (alkoholizmui, virusiniam hepatitui C), būtina nustatyti kepenų geležies indeksą, kad būtų atmesta paveldima hemochromatozė.

Tačiau pacientams, kuriems dėl kraujo perpylimų yra geležies perteklius, šis indeksas neturi diagnostinės vertės.

Norint stebėti geležies kiekio sumažėjimą gydymo metu, kepenų biopsija nebūtina. Pakanka nustatyti serumo geležies metabolizmo rodiklius.

• Instrumentiniai duomenys

1. Ultragarsinis ir radioizotopinis skenavimas: kepenų, kasos padidėjimas, difuziniai jų pokyčiai, splenomegalija.
2. FEGDS: išsivysčius kepenų cirozei, nustatomos stemplės ir skrandžio varikozinės venos.
3. Echokardiografija: padidėjusi širdis, sumažėjęs miokardo susitraukimų skaičius.
4. EKG: difuziniai miokardo pokyčiai (sumažėjusi T banga, ST intervalas), QT intervalo pailgėjimas, širdies aritmija.
5. Vieno fotono emisijos kompiuterinėje tomografijoje (KT) kepenų slopinimo laipsnis koreliuoja su feritino kiekiu serume, tačiau šis tyrimo metodas neleidžia nustatyti kepenų geležies perkrovos tais atvejais, kai jos kiekis yra mažesnis nei 5 kartus didesnis už normą (40 % pacientų).

Aptikimo tikslumas žymiai padidėja naudojant KT naudojant du energijos lygius.

Geležis, kuri yra natūrali paramagnetinė kontrastinė medžiaga, gali būti aptikta magnetinio rezonanso tomografijos būdu. Geležies perkrova žymiai sutrumpina relaksacijos laiką T2 vaizdinimo metu.

Nors KT ir MRT gali aptikti didelį geležies perteklių, jie tiksliai nenustato geležies koncentracijos kepenyse.

Diferencialinė diagnostika

Sergant ciroze, nesusijusia su paveldima hemochromatoze (pvz., alkoholinė kepenų liga ir virusinis hepatitas C), kartais gali padidėti geležies ir feritino kiekis serume, taip pat transferino įsotinimas geležimi. Klinikinis vaizdas taip pat ne visada leidžia diagnozuoti, nes cukrinio diabeto ir kepenų cirozės derinys nėra retas, o pacientams, sergantiems ciroze, gali pasireikšti impotencija, sumažėjęs plaukuotumas ir odos pigmentacija. Tačiau sergant hemochromatoze, kepenų ląstelių nepakankamumo apraiškos paprastai būna minimalios. Bet kokios abejonės išsklaidomos atlikus kepenų biopsiją. Nors kepenų siderozė dažna (57 %) pacientams, sergantiems alkoholizmu, ji retai būna reikšminga (7 %). Kepenų geležies indekso nustatymas leidžia atskirti paveldimą hemochromatozę (kai indeksas yra didesnis nei 1,9) nuo kitų per didelio geležies kaupimosi kepenyse priežasčių.

Gydymas hemochromatozė

Geležį galima pašalinti nuleidžiant kraują; iš audinių atsargų per parą pašalinama iki 130 mg. Kraujo regeneracija vyksta itin greitai, hemoglobino sintezė pagreitėja 6–7 kartus, palyginti su norma. Reikia pašalinti didelius kraujo kiekius, nes iš 500 ml kraujo išsiskiria tik 250 mg geležies, o audiniuose jos yra 200 kartų daugiau. Priklausomai nuo pradinių atsargų, reikia pašalinti nuo 7 iki 45 g geležies. 500 ml kraujo nuleidimas atliekamas kartą per savaitę, o pacientui sutikus – du kartus per savaitę, kol geležies ir feritino kiekis serume, taip pat transferino įsotinimo geležimi laipsnis sumažėja iki apatinės normos ribos. Vidutinė pacientų, gydytų kraujo nuleidimu, gyvenimo trukmė buvo žymiai ilgesnė nei pacientų, kuriems kraujo nuleidimas nebuvo atliktas, ir siekė atitinkamai 8,2 ir 4,9 metų, o mirtingumas per 5 metus buvo atitinkamai 11 ir 67 %. Kraujo nuleidimas pagerina savijautą ir padidina kūno svorį. Sumažėja pigmentacija ir hepatosplenomegalija. Pagerėja kepenų funkcijos biocheminiai rodikliai. Kai kuriems pacientams palengvėja diabeto gydymas. Artropatijos eiga nekinta. Gali sumažėti širdies nepakankamumo sunkumas. Jei liga diagnozuojama jaunesniems nei 40 metų vyrams, kraujavimas gali susilpninti hipogonadizmo apraiškas. Aprašyti du stebėjimai, kai pacientams, sergantiems hemochromatoze, pakartotinės biopsijos gydymo metu atskleidė atvirkštinę cirozės raidą. Tai, matyt, paaiškinama hemochromatozės fibrozės tipu, kai išsaugoma kepenų architektonika.

Geležies kaupimosi greitis svyruoja nuo 1,4 iki 4,8 mg/parą, todėl normalizavus geležies kiekį, norint išvengti jos kaupimosi, būtina kas 3 mėnesius atlikti kraujo nuleidimą, pašalinant 500 ml kraujo. Negalima rinktis dietos, kurioje būtų mažai geležies.

Lytinių liaukų atrofiją galima gydyti į raumenis leidžiant ilgai veikiančius testosterono preparatus. Žmogaus chorioninio gonadotropino injekcijos gali padidinti sėklidžių tūrį ir spermatozoidų skaičių.

Be dietos, prireikus diabetui gydyti skiriamas insulinas. Kai kuriems pacientams diabeto koreguoti neįmanoma.

Širdies komplikacijas sunku gydyti įprastiniu gydymu, tačiau jas galima panaikinti kraujo nuleidimu.

• Kepenų transplantacija

Išgyvenamumas po kepenų transplantacijos sergant paveldima hemochromatoze yra mažesnis nei sergant kitomis ligomis (53 %, palyginti su 81 % po 25 mėnesių). Trumpesnis išgyvenamumas yra susijęs su širdies komplikacijomis ir sepsiu, todėl svarbu anksti diagnozuoti ir gydyti.

Tyrimais su pacientais, sergančiais hemochromatoze, kuriems buvo persodintos sveikos kepenys, ir pacientais, sergančiais kitomis patologijomis, kuriems buvo persodintos kepenys iš donorų, kuriems nebuvo diagnozuota hemochromatozė, nebuvo įmanoma nustatyti, ar kepenys yra metabolinio defekto vieta.

• Giminaičių patikra ankstyvam hemochromatozės nustatymui

Ankstyvam gydymui (prieš išsivystant audinių pažeidimui) svarbu ištirti paciento artimiausius šeimos narius, ypač brolius ir seseris. Normalus geležies ir feritino kiekis serume, taip pat transferino prisotinimo laipsnis atitinka normalias geležies atsargas. Hemochromatozės atrankos testas, pagrįstas padidėjusio transferino prisotinimo (daugiau nei 50 %) ir serumo feritino kiekio (daugiau nei 200 μg/l vyrams ir 150 μg/l moterims) deriniu jauniems homozigotams, pasižymi 94 % jautrumu ir 86 % specifiškumu. Jei bent vieno iš šių parametrų padidėjusios vertės išlieka ilgą laiką, nurodoma kepenų biopsija, nustatant geležies kiekį ir kepenų indeksą. Jei giminaičiui patvirtinama hemochromatozės (homozigotiškumo) diagnozė, jis turėtų būti gydomas kraujo nuleidimu net ir nesant simptomų.

Ligą taip pat galima nustatyti palyginus giminaičių ir paciento HLA-A serotipą. Paciento broliai ir seserys, turintys tą patį serotipą, turi padidėjusią hemochromatozės išsivystymo riziką. Artimiausiu metu vietoj HLA tipizavimo gali būti naudojama mutacijų analizė. Heterozigotams progresuojantis geležies perkrovimas neišsivysto.

Hemochromatozės išsivystymo rizika sergančio asmens palikuonims yra maža, nes tikimybė, kad antrasis iš tėvų bus heterozigotas (nešiotojas), yra maždaug 1 iš 10. Tačiau visiems paaugliams reikėtų matuoti geležies ir feritino kiekį serume, taip pat transferino prisotinimą, kad būtų galima anksti nustatyti geležies perteklių. Kai tiksliai nustatomas defektinis genas, atsakingas už hemochromatozę, ligą galima diagnozuoti mutacijų analize.

• Masinis patikrinimas

Masinis transferino įsotinimo geležimi laipsnio nustatymas kaukaziečių rasės atstovams, siekiant nustatyti pacientus, sergančius paveldima hemochromatoze, pasirodė esąs ekonomiškai efektyvus. Taip pat pagrįstas selektyvus populiacijos tyrimas. Tarp pacientų, priimtų į reumatologijos kliniką, paveldima hemochromatozė nustatyta 1,5 %. Kitas teigiamas tyrimo aspektas buvo geležies trūkumo nustatymas 15 % pacientų.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Prognozė

Hemochromatozės prognozę daugiausia lemia geležies perkrovos laipsnis ir trukmė. Todėl ankstyva diagnozė ir gydymas yra svarbūs.

Liga neturi įtakos gyvenimo trukmei, jei gydymas pradedamas ikirozės stadijoje, prieš išsivystant diabetui, ir jei normalus geležies kiekis palaikomas kraujo nuleidimu. Į tai svarbu atsižvelgti draudžiant tokių pacientų gyvybę.

Širdies nepakankamumas pablogina prognozę, ir pacientai, kuriems pasireiškia ši komplikacija ir kurie negydomi, retai išgyvena ilgiau nei metus. Galutinis simptomas tokiems pacientams retai būna kepenų nepakankamumas ar kraujavimas iš stemplės varikozinių venų.

Pacientų, sergančių hemochromatoze, prognozė yra geresnė nei pacientų, sergančių alkoholine ciroze ir nustojusių vartoti alkoholį. Tačiau ligos sunkumas pacientams, sergantiems hemochromatoze, gerokai pablogėja, jei jie piktnaudžiauja alkoholiu.

Sergantiesiems hemochromatoze kepenų cirozės atveju kepenų ląstelių karcinomos išsivystymo rizika padidėja maždaug 200 kartų ir nemažėja, kai iš organizmo pašalinamas geležis. Nedidelei daliai pacientų, sergančių hemochromatoze (apie 15 %), kepenų ląstelių karcinoma išsivysto ir nesant cirozės, t. y. dažniu, panašiu į kepenų ląstelių karcinomos dėl kitų priežasčių dažnį.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]