Įgimta diskeratozė: priežastys, simptomai, diagnozė, gydymas

Pirmąjį įgimtos diskeratozės (Dyskeratosis congenita) aprašymą 1906 m. pateikė dermatologas Zinsseris, o 1930-aisiais jį papildė dermatologai Kohlis ir Engmanas, todėl kitas šios retos paveldimos patologijos formos pavadinimas yra „Zinsserio-Kohlio-Engmano sindromas“.

Dyskeratosis congenita (sin. Zinsser-Engmann-Cole sindromas) yra reta liga, paveldima daugeliu atvejų X chromosomoje susijusiu recesyviniu būdu, patologinis genas lokalizuotas Xq28.

Įgimtos (įgimtos) diskeratozės simptomai

Pagrindiniai klinikiniai simptomai yra poikiloderma, distrofiniai nagų pokyčiai, leukoplakija burnos ertmės ir lytinių organų gleivinėse. Dažnai stebima delnų ir padų keratozė, plaukų, dantų, kaulų ir raumenų audinio, akių ir kitų organų defektai. Pasitaiko kraujo pokyčių, panašių į Fanconi anemiją ir susijusių su kaulų čiulpų hipoplazija. Padidėja polinkis susirgti piktybiniais navikais, įskaitant leukoplakijos zoną. Dažniau serga vyrai. Ligos priežastis nežinoma. Yra požymių, kad sutrinka ląstelių dalijimosi procesai, atsiranda chromosomų nestabilumas su padidėjusia seserinių chromatidžių apykaita, nutrūksta 2q33 ir 8q22 lokusai, o tai rodo onkogeno lokalizaciją šiuose taškuose.

Yra įrodymų apie kaulų čiulpų kamieninių ląstelių defektus ir nepakankamą imuninį atsaką.

Klasikinę įgimtos diskeratozės diagnostinę triadą sudaro šie simptomai: veido, kaklo ir pečių odos tinklinė hiperpigmentacija, nagų distrofija ir gleivinių leukoplakija. Iš viso aprašyta apie 200 įgimtos diskeratozės atvejų. Trys ketvirtadaliai atvejų paveldimi su X chromosoma susijusiu recesyviniu būdu, likę – autosominiu recesyviniu arba autosominiu dominantiniu būdu. Pagal paveldėjimo tipus vyrų ir moterų santykis yra 4,7:1. Įdomu tai, kad autosominiu recesyviniu ir autosominiu dominantiniu paveldėjimu atvejai iš tikrųjų gali atspindėti su X chromosoma susijusio paveldėjimo atvejus su asimetrine X chromosomos inaktyvacija moterims nešiotojoms, kai aktyvi yra tik X chromosoma, turinti įgimtos diskeratozės geno mutaciją. Vienas iš įgimtos diskeratozės genų yra susietas su Xq28 sritimi ir vadinamas diskerinu. Buvo postuluojamas diskerino vaidmuo slopinant jį ekspresuojančių ląstelių apoptozę.

Svarbu atkreipti dėmesį į ryškius amžiaus skirtumus diagnozės nustatymo metu. Apskritai atrodo, kad autosominis dominantinis įgimtos diskeratozės variantas yra lengvesnės formos nei su X chromosoma susiję ir autosominiai recesyviniai variantai.

Maždaug 85 % pacientų išsivysto aplazinė anemija, todėl įgimta diskeratozė yra antra pagal dažnumą konstitucinė kaulų čiulpų nepakankamumo forma po Fanconi anemijos. Odos ir odos ataugų pokyčiai dažniausiai nustatomi per pirmuosius 10 gyvenimo metų, ypač būdingi nagų pokyčiai: iš pradžių jie tampa trapūs, įgauna išilginius dryžius ir primena grybelio pažeistus nagus. Su amžiumi nagų pokyčiai progresuoja ir dažnai antrąjį gyvenimo dešimtmetį atskiros nagų plokštelės visiškai išnyksta, tai ypač būdinga penktajam kojų pirštui. Tinklinė depigmentacija yra įvairi – nuo trumpalaikio pilkšvo odos tinklelio rašto iki didelių, apie 4–8 mm skersmens, depigmentacijos sričių tamsiame hiperpigmentuotame fone. Tinklinė depigmentacija ypač ryški kaklo ir krūtinės srityje. Burnos gleivinės leukoplakija dažniausiai pasireiškia antrąjį gyvenimo dešimtmetį. Būdingas visų įgimtos diskeratozės odos apraiškų bruožas yra jų paūmėjimas su amžiumi. Paprastai ektoderminės displazijos požymiai pasireiškia keleriais metais anksčiau nei išsivysto citopenija, kartais įgimtos diskeratozės diagnozė nustatoma po hematologinių pokyčių atsiradimo, nors retrospektyvinė analizė dažniausiai leidžia nustatyti ankstesnį kitų būdingų požymių pasireiškimą. Reikėtų pažymėti, kad aprašyti ir atvejai, kai būdingi odos pokyčiai atsirado po aplazinės anemijos išsivystymo. Be klasikinės diagnostinės triados, pacientams, sergantiems įgimta diskeratoze, aprašyta daug ektoderminių darinių anomalijų, kartais pateikiant labai keistus klinikinius derinius, kurie pacientus nukreipia į įvairių specialybių gydytojus.

Vidutinis hematopoetinės aplazijos diagnozės amžius sergant įgimta diskeratoze yra apie 8 metus, maždaug sutampa su Fanconi anemijos pancitopenijos pasireiškimo amžiumi. Dažniausi pirmieji klinikiniai simptomai yra pasikartojantis kraujavimas iš nosies dėl progresuojančios trombocitopenijos, kuri dažnai būna kelerius metus ankstesnė už anemijos ir neutropenijos atsiradimą. Įgimtos diskeratozės aplazinės anemijos hematologiniai požymiai neturi jokių specifinių požymių – kartu su pancitopenija nustatoma makrocitozė ir padidėjusi HbF koncentracija. Jei kaulų čiulpų tyrimas atliekamas ankstyvoje ligos fazėje, jų ląstelingumas gali padidėti, tačiau vėliau, padidėjus citopenijai, kaulų čiulpų ląstelingumas neišvengiamai sumažėja.

Įgimtos diskeratozės atveju pažeidžiami visų trijų gemalinių sluoksnių dariniai – ento-, mezo- ir ektoderma. Tarp įgimtos diskeratozės metu aprašytų anomalijų įdomu atkreipti dėmesį į sunkų progresuojantį imunodeficitą, kartais derinamą su smegenėlių hipoplazija ( Hoyeraall-Hreidarsson sindromas), polinkį sirgti kepenų ir plaučių ciroze bei fibroze, taip pat polinkį į piktybinius navikus. Piktybiniai navikai buvo užregistruoti daugiau nei 20 pacientų, sergančių įgimta diskeratoze, dažniausiai buvo pažeista burnos ertmė ir virškinimo traktas, pagal histologinį tipą vyravo adenokarcinomos ir plokščialąstelinės karcinomos.

Skirtingai nuo Fanconi anemijos, pacientų, sergančių įgimta diskeratoze, visų tipų paveldėjimo jautrumo bifunkciniams ląstelių klastogenams (diepoksibutanui, mitomicinui arba azoto ipritui) tyrimai neparodė padidėjusio chromosomų anomalijų skaičiaus, o tai leidžia aiškiai atskirti šias dvi ligas, kartais fenotipiškai panašias. Konservatyvus kaulų čiulpų nepakankamumo gydymas sergant įgimta diskeratoze yra labai sunkus ir iki šiol nežada daug žadančio rezultato. Kai kuriems pacientams trumpalaikis kraujodaros pagerėjimas gali būti pasiektas vartojant androgenus.

Patomorfologija. Jie atskleidžia nedidelį epidermio suplonėjimą, lengvą hiperkeratozę, netolygų bazinio sluoksnio pigmentaciją, dermoje – padidėjusį melanofagų skaičių, kurie dažnai lokalizuojasi perivaskuliariai papiliarinėje ir viršutinėje tinklinio sluoksnio dalyje, kartais jie randami ir poodiniame audinyje.

Viršutinėje dermos dalyje stebimi juostelių pavidalo arba židininiai limfohistiocitinio pobūdžio infiltratai. V. G. Kolyadenko ir kt. (1979) pastebėjo kolageno skaidulų struktūros sutrikimą jų homogenizacijos ir elastinių skaidulų fragmentacijos pavidalu.

Įgimtos diskeratozės gydymas

Alogeninės kaulų čiulpų transplantacijos patirtis esant įgimtai diskeratozei yra prieštaringa: transplantatas prigijęs daugumai pacientų, tačiau neįprastai didelis mirtingumas nuo GVHD, kepenų, inkstų ir plaučių veno-okliuzinės ligos riboja šio metodo taikymą. Labai tikėtina, kad didelės dozės radiochemoterapija ir transplantato prieš šeimininką reakcija paspartina natūralią pažeistų mezo- ir endodermos darinių evoliuciją, nes pacientams, sergantiems įgimta diskeratoze, veno-okliuzinės ligos ir idiopatinės kepenų cirozės, taip pat idiopatinės intersticinės pneumonijos atvejai buvo aprašyti kaip natūralios ligos evoliucijos variantai ir nesusiję su alogenine kaulų čiulpų transplantacija. Kita sėkmingos kaulų čiulpų transplantacijos kliūtis yra galimas brolio ar sesers, kuris taip pat serga diskeratoze congenita, bet dar nepasireiškė ligos simptomai, panaudojimas kaip donoras.

[ 1 ], [ 2 ]