Alexan

Alexan yra antineoplastinis vaistas, turintis citotoksinį poveikį, paveikdamas įvairias ląstelių formas S stadijoje.

Vaisto sudėtyje yra elementas, vadinamas citarabinu; jis dalyvauja ląstelės viduje vykstančiuose medžiagų apykaitos procesuose, kurių metu iš jo susidaro terapiniu aktyvumu pasižymintis darinys – citarabino-5-trifosfatas (dar vadinamas ara-CTP).

Citarabinas priklauso antimetabolitų, kurie yra pirimidino antagonistai, pogrupiui.

Indikacijos Alexana

Jis vartojamas remisijai pasiekti ir vėliau jai palaikyti žmonėms, sergantiems nelimoblastine leukemija aktyvioje fazėje.

Be to, jis skiriamas kitoms leukemijos formoms, įskaitant mieloblastinę leukemiją lėtinėje fazėje (blastinės krizės metu), taip pat aktyviąją limfocitinės leukemijos fazę.

Jis gali būti vartojamas leukeminio meningito gydymui ir profilaktikai (vaistas turi būti skiriamas intratekaliai) – atliekama monoterapija arba naudojami kombinuoti režimai.

Reikėtų atsižvelgti į tai, kad po citarabino vartojimo gauta remisija yra trumpalaikė, nebent būtų atliekamos palaikomosios procedūros.

Didelėmis dozėmis vaistas skiriamas leukemijai, kurios fone yra didelė komplikacijų tikimybė, leukemijos atkrytis aktyviojoje fazėje ir refrakterinė leukemija.

Gali būti skiriamas kartu vaikams, sergantiems NHL.

Citarabinas vartojamas įvairių tipų navikams gydyti; teigiamas atsakas pastebėtas kai kuriems pacientams, sergantiems solidiniais navikais.

[ 1 ]

Atleiskite formą

Terapinis komponentas išleidžiamas injekcinio ir infuzinio skysčio pavidalu – stikliniuose buteliukuose (jų talpa 20 mg/ml koncentracijai yra 5 ml, o 50 mg/ml – 10, 20 arba 40 ml). Dėžutėje yra 1 toks buteliukas.

Farmakodinamika

Vaistinis poveikis pasižymi fazei būdinga forma – jo įgyvendinimas atliekamas išskirtinai ląstelės ciklo S stadijoje. Ara-CTP vaistinio aktyvumo principas nėra iki galo apibrėžtas; teoriškai citotoksinis poveikis išsivysto sulėtėjus DNR polimerazės veikimui. Tuo pačiu metu citotoksinis aktyvumas gali būti susijęs su citarabino įterpimu į DNR ir RNR molekules.

Tyrimų metu vaistas parodė citotoksinį poveikį įvairioms žinduolių ląstelių kultūroms.

[ 2 ]

Farmakokinetika

Išgertas citarabinas yra neaktyvus (nes pasižymi mažu absorbcijos laipsniu ir dideliu metabolizmo greičiu). Nuolat leidžiant į veną, plazmoje susidaro praktiškai pastovus vaisto kiekis. Po injekcijos į raumenis arba po oda citarabino Cmax vertės nustatomos po 20–60 minučių; tuo pačiu metu, po injekcijos į raumenis ir po oda, medžiagos kiekis yra mažesnis nei po injekcijos į veną.

Pacientams, vartojantiems tas pačias dozes, citarabino vertės labai skiriasi (kai kurie tyrimai rodo, kad tokie skirtumai gali būti terapinio veiksmingumo prognozavimo veiksnys – esant didesnėms plazmos vertėms, hematologinės remisijos tikimybė yra didesnė).

Po intraveninės injekcijos vaistas prasiskverbia pro smegenų barjerą (BBB), todėl, vartojant jį žmonėms, sergantiems neuroleukemija, jį reikia skirti intratekaliai.

Veikiant nukleotidazėms, aktyvus elementas sveikuose kaulų čiulpuose, taip pat ir blastinėse leukemijos ląstelėse, transformuojamas į aktyvią formą. Aktyvus darinys vėliau metabolizuojamas (daugiausia kepenų audiniuose, o mažesniu mastu – kraujyje su audiniais), susidarant neaktyviems komponentams. Deoksicitidino kinazės ir citidino deaminazės (dalyvaujančios citarabino metabolizme) reikšmių santykis yra labai svarbus, nes jis padeda nustatyti ląstelių jautrumą vaistams.

Maždaug 13 % medžiagos yra sintezuojama su išrūgų baltymais (0,005–1 mg/l ribose).

Didelės spartos infuzijos atveju vaisto išsiskyrimas vyksta dviem fazėmis, o pusinės eliminacijos laikas yra pirmiausia 10 minučių, o vėliau 1–3 valandos. Apie 80 % suvartotos vaisto dozės per 24 valandas išsiskiria per inkstus (daugiausia darinių pavidalu).

Vaisto pusinės eliminacijos laikas iš centrinės nervų sistemos audinių yra 3–3,5 valandos.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Dozavimas ir vartojimas

Gydymas atliekamas ligoninėje, prižiūrint onkologui, kuris anksčiau atliko panašių ligų gydymą. Vaistas vartojamas monoterapijoje arba kombinuotuose režimuose.

Prieš pradedant gydymo kursą, atliekami širdies ir kepenų funkcijos tyrimai, taip pat kiekybinis kraujo tyrimas. Prieš skiriant vaistą, būtina pasverti naudą ir rizikos tikimybę. Gydymo ciklo metu kasdien atliekamas kiekybinis kraujo tyrimas, rekomenduojama registruoti šlapimo rūgšties kiekį serume (esant hiperurikemijai, imamasi būtinų palaikomųjų priemonių).

Vartojant vaistus, reikia atidžiai pasirinkti tirpiklius (ypač intratekalinėms injekcijoms). Skiriant dideles dozes, negalima naudoti tirpiklių, kurių sudėtyje yra konservantų. Būtina skirti NaCl arba 5% gliukozės druskos tirpalą.

Didelės spartos infuzijų atveju pacientai gana gerai toleruoja dideles Alexan dozes, palyginti su mažos spartos infuzijomis (taip yra dėl greitų medžiagų apykaitos procesų ir trumpo poveikio greitos infuzijos atveju). Klinikiniu požiūriu, greito vartojimo būdo pranašumų, palyginti su lėtu, nenustatyta.

Vaistą galima leisti į veną (infuzijos arba injekcijos būdu), intratekaliai arba po oda. Po oda leidžiamų injekcijų atveju dozė yra 0,02–0,1 g/m2, ^priklausomai nuo indikacijų.

Dozavimo dydžiai skirtingiems sutrikimams.

Remisijos pasiekimas sergant leukemija.

Norint pasiekti remisiją šiuo atveju, būtina naudoti pertraukiamąjį arba ilgalaikį gydymą.

Ilgo ciklo atveju naudojamas boluso metodas – 2 mg/kg per parą (10 dienų kursas). Jei rezultato (ir toksinio poveikio) nėra, dozę galima padidinti iki 4 mg/kg per parą – kol pasiekiama remisija arba atsiranda toksinio poveikio požymių.

Infuzijos skiriamos po 0,5–1,0 mg/kg vaisto per parą (infuzijos trukmė – ne daugiau kaip 24 valandos). Po 10 dienų dozę galima padidinti iki 2 mg/kg; toks gydymas tęsiamas tol, kol pasiekiama remisija arba atsiranda toksinių reiškinių.

Nutraukus ciklą, į veną leidžiama 3–5 mg/kg vaisto per parą (5 dienas). Po to daroma 2–9 dienų pertrauka ir atliekamas naujas ciklas. Pagal šią schemą gydymas atliekamas tol, kol pasiekiama remisija arba išsivysto toksinis poveikis.

Kaulų čiulpai pradeda atsigauti maždaug 7–64 dieną (vidutiniškai tai įvyksta iki 28 dienos). Jei nėra gydomojo poveikio ir toksiškumo, vaisto kiekį galima padidinti. Ciklų trukmė ir dažnis apskaičiuojami atsižvelgiant į klinikinį vaizdą ir funkcinio kaulų čiulpų aktyvumo vertes.

Pasiekus remisiją, būtina atlikti palaikomąsias procedūras – 1–2 injekcijas į veną arba į raumenis per savaitę po vieną 1 mg/kg dozę.

NHL terapija.

Suaugusiesiems skiriami įvairūs chemoterapijos režimai, įskaitant kelis skirtingus chemoterapinius vaistus.

Vaikams taip pat naudojamas kombinuotas metodas, kuriame atsižvelgiama į naviko histologinį tipą ir fazę. Dozę gali parinkti tik gydantis gydytojas.

Naudojant dideles porcijas.

Jei reikalingos didelės dozės, jis dažnai skiriamas į veną infuzuojant 2–3 g/m2 ⁽ trukmė – 1–3 valandos) kas 12 valandų. Ciklas trunka 4–6 dienas.

Vaistų intratekalinis vartojimas.

Tokiu būdu vaistas vartojamas monoterapijoje arba kartu su hidrokortizonu ir metotreksatu. Dozė parenkama atsižvelgiant į ligos tipą (reikia atsižvelgti į tai, kad esant židininiam centrinės nervų sistemos pažeidimui dėl leukemijos, intratekalinis vaisto vartojimas gali būti neefektyvus, todėl tokiose situacijose rekomenduojama taikyti spindulinę terapiją).

Intratekalinio vartojimo atveju dozė paprastai svyruoja nuo 5 iki 75 mg/m2 ⁽ vidutiniškai 30 mg/m2 ⁾. Alexan reikia vartoti kartą per 4 dienas, kol bus pasiektas normalus smegenų skysčio lygis. Dozės parenkamos atsižvelgiant į ankstesnio gydymo poveikį, simptomų sunkumą ir vaisto toleravimą.

Kai rodikliai pagerėja, gydymą reikia tęsti. Jei vaistą intratekalinėms injekcijoms reikia praskiesti, galima naudoti tik konservantų neturintį fiziologinį NaCl tirpalą.

Specialios pacientų kategorijos, kurioms taikomas gydymas.

Jei yra problemų dėl inkstų sekrecinio aktyvumo ar kepenų funkcijos, vaistą reikia vartoti labai atsargiai. Šiems pacientams, vartojantiems dideles dozes, tikėtina didesnė toksinio poveikio tikimybė.

Vyresni nei 65 metų asmenys turėtų atidžiai stebėti savo kraujo funkciją, nes jų toleravimas vaistui yra sutrikęs. Prireikus jiems skiriamos palaikomosios priemonės, o didelėmis dozėmis gydyti leidžiama tik įvertinus visą galimą riziką.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Naudokite Alexana nėštumo metu

Jei būtina vartoti Alexan pirmąjį trimestrą, reikia atsižvelgti į komplikacijų vaisiui riziką ir įvertinti gydymo atlikimo bei dabartinio nėštumo palaikymo tikslingumą.

Neigiamo poveikio vaisiui galimybė egzistuoja antrąjį ir trečiąjį trimestrus, tačiau šiais laikotarpiais jis yra mažiau intensyvus nei pirmąjį trimestrą.

Yra informacijos apie sveikų kūdikių gimimą pacientams, kurie vartojo vaistą nėštumo metu, tačiau tokiems naujagimiams reikalinga nuolatinė medicininė priežiūra.

Gydymo metu ir šešis mėnesius po jo pabaigos tiek moterys, tiek vyrai privalo naudoti labai veiksmingas kontraceptines priemones.

Vartojant citarabiną (ypač kartu su alkilinančiais vaistais), yra lytinių liaukų slopinimo ir amenorėjos bei azoospermijos išsivystymo rizika.

Vaisto poveikis nėščioms moterims nebuvo tirtas, tačiau citarabinas kai kuriems gyvūnams sukelia teratogeninį poveikį.

Tyrimų metu gimė sveiki kūdikiai, kurie buvo stebimi iki 7 metų amžiaus (dauguma jų nesirgo, tačiau vienas iš vaikų mirė nuo gastroenterito praėjus 80 dienų nuo gimimo, be to, kai kurie kiti sirgo).

Teoriškai, sistemingai vartojant vaistą pirmąjį trimestrą, gali atsirasti galūnių distalinių zonų defektai su jų deformacija, be to, gali deformuotis ausys. Be to, citarabino vartojimas nėščioms moterims gali sukelti anemiją, trombocitopenitą, pancitopeniją ar leukopeniją, taip pat eozinofiliją, hiperpireksiją, sepsį, EBV reikšmių pokyčius, padidėjusias IgM reikšmes ir naujagimių mirtį neonatalinėje fazėje.

Nėra informacijos apie vaisto išsiskyrimą į motinos pieną. Jei reikia vartoti Alexan, žindymą reikia nutraukti visam gydymo laikotarpiui.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Kontraindikacijos

Alexan negalima vartoti žmonėms, kurie neseniai gydymui vartojo mielosupresantus (išskyrus atvejus, kai vaisto vartojimas yra būtinas gyvybei išgelbėti).

Pagrindinės kontraindikacijos:

• trombocitopenija arba leukopenija, taip pat ne piktybinės etiologijos anemija (kaulų čiulpų aplazija), išskyrus atvejus, kai vaistai skiriami pagal griežtas indikacijas;
• su citarabinu susijęs padidėjęs jautrumas;
• infekcijos aktyviojoje ir ūminėje fazėje.

Vartojant vaistą, reikia būti atsargiems šiose situacijose:

• susilpnėjusi kepenų ar inkstų funkcija (nes tai padidina neurotoksiškumo atsiradimo tikimybę);
• didelis blastinių ląstelių skaičius arba dideli navikai (dėl didelės hiperurikemijos tikimybės);
• opų buvimas (būtina nuolat stebėti ligos eigą, kad būtų galima laiku nustatyti kraujavimo atsiradimą).

Pacientui, gydomam Alexan, negalima skiepyti gyvomis vakcinomis. Vairuoti taip pat draudžiama gydymo metu.

[ 12 ]

Šalutiniai poveikiai Alexana

Citarabino sukeliamo nepageidaujamo poveikio ir toksinio poveikio sunkumas priklauso nuo dozės dydžio. Dažnai pacientams, gydomiems šiuo vaistu, pasireiškia kraujodaros funkcijos slopinimas ir nepageidaujamas poveikis, susijęs su virškinimo traktu.

Terapinių dozių įvedimas gali sukelti strazdanas, pankreatitą, vietinius simptomus ir epidermio bėrimus. Kompleksinio gydymo metu buvo pastebėtas kolitas (su latentinio kraujo nustatymu) ir peritonitas.

Be to, galite tikėtis šių šalutinių poveikių:

• infekcinės ar invazinės infekcijos: pneumonija, sepsis ar flegmona injekcijos srityje, turinti skirtingą pažeidimo lokalizaciją, kurią išprovokuoja virusų, bakterijų, saprofitų ir parazitų su grybais aktyvumas (infekcijos yra susijusios su imuninės sistemos susilpnėjimu gydymo metu ir gali turėti tiek mažo intensyvumo, tiek potencialiai mirtiną pavojų);
• kraujo sutrikimai: trombocitopenija, granulocitopenija, leukopenija arba retikulocitopenija, taip pat anemija, kraujavimas ir megaloblastozė;
• širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimai: perikarditas, aritmija, krūtinės skausmas ir kardiomiopatija;
• CNS sutrikimai: neuritas, galvos svaigimas ar galvos skausmai. Didelės dozės vartojimas gali sukelti smegenėlių ir galvos smegenų disfunkciją, įskaitant sumišimą, polineuropatiją, nistagmą ir traukulius. Po intratekalinio vartojimo gali pasireikšti kvadriplegija ar paraplegija, taip pat nekrozuojanti leukoencefalopatija. Neurotoksiškumo tikimybė yra didesnė vartojant intratekaliai, taip pat derinant neurotoksinius režimus ir dideles citarabino dozes;
• Regėjimo funkcijos sutrikimai: hemoraginis konjunktyvitas (su deginimu ir skausmu akių srityje, fotofobija, regėjimo pablogėjimu ir ašarojimu) ir keratitas. Vartojant intratekaliai, gali sumažėti regėjimas. Siekiant išvengti hemoraginio konjunktyvito, naudojami vietiniai GCS;
• kvėpavimo takų sutrikimai: RDS (staigus), pneumonija, plaučių edema, dusulys, gerklės skausmas ir intersticinis pneumonitas;
• Virškinimo trakto pažeidimai: apetito praradimas, opos burnoje arba stemplėje, gleivinių uždegimas, stomatitas, pykinimas, viduriavimas, opos išangės ir tiesiosios žarnos srityje, vėmimas, skausmas apatinėje pilvo dalyje ir disfagija. Kartu su tuo gali pasireikšti nekrozinis kolitas, ezofagitas, virškinamojo trakto perforacija, cistinė žarnyno pneumatozė, peritonitas ir vėmimas skiriant vaistinio skysčio;
• šlapimo takų sutrikimai: šlapimo susilaikymas ar sutrikimai, taip pat inkstų nepakankamumas;
• poodinis sluoksnis ir epidermis: eritema, opos, pūslinis dermatitas, dilgėlinė, vaskulitas, deginimas ir skausmas pėdų ir delnų srityje, alopecija, hiperpigmentacija ir egzokrininis neutrofilinis hidradenitas;
• kepenų ir tulžies sistemos sutrikimai: kepenų funkcijos sutrikimas, padidėjęs kepenų fermentų kiekis ir gelta;
• kiti simptomai: rabdomiolizė, hiperurikemija, artralgija, hipertermija, krūtinkaulio ar raumenų skausmas ir tromboflebitas injekcijos vietoje;
• alerginės apraiškos: angioneurozinė edema arba anafilaksija.

Šalutinis vaisto poveikis taip pat yra polimorfonuklearinių granulocitų ir trombocitų sumažėjimas. Jei jų kiekis žymiai sumažėja, gydymą reikia laikinai sustabdyti arba visiškai nutraukti.

Vyrams Alexan gali sukelti nepagydomą nevaisingumą, todėl prieš pradedant gydymą būtina spermos kriokonservacija.

Citarabino sindromo išsivystymas.

Esant tokiam sutrikimui, atsiranda raumenų ir kaulų skausmai, silpnumas, hipertermija, konjunktyvitas ir makulopapuliniai bėrimai. Sindromas gali išsivystyti praėjus 6–12 valandų nuo injekcijos momento. Dažnai sindromas pašalinamas GCS pagalba. Jei būklė pagerėja, gydymas tęsiamas vaisto ir GCS deriniu, o jei rezultato nėra, vaisto vartojimas visiškai nutraukiamas.

Ypatingos apraiškos skiriant dideles vaistų dozes:

• kraujo pažeidimas: pancitopenijos išsivystymas (taip pat sunkus);
• virškinimo trakto sutrikimai: kepenų abscesas, žarnyno perforacija, nekrozė kartu su žarnyno obstrukcija, peritonitas, kepenų liga su hiperbilirubinemija ir kepenų venų trombozė;
• regos sutrikimai: toksinis poveikis ragenai;
• širdies ir kraujagyslių sistemos funkcijos sutrikimai: mirtina kardiomiopatija;
• Sisteminiai požymiai: nistagmas, ataksija, tremoras, sunku susikaupti, dizartrija ir koma.

Perdozavimas

Vaisto perdozavimas slopina kaulų čiulpų veiklą, sukeldamas gausų kraujavimą, neurotoksinius pažeidimus ir galimai mirtinas infekcijas.

12 infuzijų (po 60 minučių) į veną kas 12 valandų vienkartine 4,5 g/m2 doze ^sukėlė nepagydomą ir mirtiną CNS pažeidimą.

Apsinuodijus, būtina nutraukti gydymą ir atlikti palaikomąsias procedūras (įskaitant viso kraujo ar trombocitų masės perpylimą ir kartu su tuo antibiotikų terapiją).

Atsitiktinai perdozavus intratekaliai leidžiant, atliekamas smegenų skysčio drenažas, kartu su izotoninio NaCl pakeitimu.

Hemodializė gali sumažinti citarabino kiekį serume, tačiau nėra informacijos apie dializės veiksmingumą apsinuodijus citarabinu.

Citarabinas neturi priešnuodžio.

[ 16 ]

Sąveika su kitais vaistais

Citarabinas gali sustiprinti mielosupresantų ir onkolitinių vaistų, taip pat spindulinės terapijos, citotoksinį ir imunosupresinį aktyvumą, taikant kombinuotas procedūras. Sudėtingas gydymo metodas gali pareikalauti keisti vaistų dozes.

Vaistas žymiai susilpnina elemento 5-fluorocitozino veiksmingumą. Šių vaistų negalima vartoti kartu.

Alexan keičia digoksino pusiausvyros plazmos vertes, bet neturi įtakos jo lygiui. Vartojant citarabiną, rekomenduojama pereiti prie digitoksino.

In vitro tyrimai rodo, kad vaistas sumažina gentamicino poveikį Klebsiella pneumoniae infekcijoms. Esant tokiems pažeidimams ir prireikus citarabino, reikėtų apsvarstyti galimybę pakeisti antibiotikų terapiją.

Vaistas silpnina flucitozino poveikį.

Vaistas silpnina imuninį atsaką, todėl teoriškai skiepijant gyvomis vakcinomis gali kilti mirtinų infekcijų. Vartojant citarabiną, leidžiama naudoti tik inaktyvuotas vakcinas, tačiau reikia atsižvelgti į tai, kad jų veiksmingumas susilpnėja.

Vaisto negalima derinti su kitais tirpalais (išskyrus infuzines medžiagas, kurios siūlomos kaip tirpikliai).

Pastebėtas fizinis nesuderinamumas su tokiais vaistais kaip oksacilinas, nafcilinas, insulinas su 5-fluorouracilu, heparinas, natrio metilprednizolono sukcinatas ir metotreksatas su benzilpenicilinu.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Laikymo sąlygos

Alexan reikia laikyti ne aukštesnėje kaip 25 °C temperatūroje.

Tinkamumo laikas

Alexan galima vartoti per 2 metus nuo vaisto pagaminimo datos.

Jei naudojamas tirpiklis (5 % gliukozė arba izotoninis NaCl), vaisto stabilumas išlieka 4 dienas (2–8 °C temperatūroje) arba 24 valandas (10–25 °C temperatūroje).

Skystis išlaiko mikrobiologinį grynumą 24 valandas (2–8 °C temperatūroje) arba 12 valandų (10–25 °C temperatūroje).

Paraiška vaikams

Tikslios informacijos apie vaisto vartojimo saugumą pediatrijoje nėra. Yra informacijos apie uždelsto kylančiojo paralyžiaus progresavimą vaikams, sergantiems mielocitine leukemija, kuriems vaistai buvo vartojami kartu, ir galiausiai jie mirė.

Analogai

Vaisto analogai yra vaistai "Citarabinas" ir "Cytosaras" su "Cytaradinu".

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]