Zoledronatas

Zoledronatas yra bisfosfonatų grupės vaistas, kuris veikia kaulų mineralizaciją ir kaulų struktūrą.

Indikacijos Zoledronata

Jis vartojamas hiperkalcemijai, kurią sukelia piktybinio pobūdžio naviko įtaka.

Jis taip pat skiriamas siekiant išvengti požymių, kuriuos sukelia kaulinio audinio pažeidimas žmonėms, sergantiems piktybiniais navikais (patologiniai lūžiai, stuburo suspaudimas, hiperkalcemija žmonėms, sergantiems piktybiniais navikais, ir komplikacijos, atsirandančios po chirurginių procedūrų) vėlesnėse stadijose.

Jis vartojamas kartu su aromatazės inhibitoriais kaulų retėjimui ir lūžiams išvengti moterims, sergančioms krūties karcinoma (ankstyvoji fazė) po menopauzės.

[ 1 ]

Atleiskite formą

Vaistas išleidžiamas infuzinio tirpalo pavidalu, 5 ml buteliukuose. Pakuotėje yra 1 toks buteliukas.

[ 2 ], [ 3 ]

Farmakodinamika

Zoledrono rūgštis yra bisfosfonatas, kuris pirmiausia veikia kaulus. Medžiaga lėtina osteolizės procesą.

Selektyvus medžiagos poveikis kaulams pagrįstas dideliu afinitetu mineralizuotam kauliniam audiniui, tačiau dar neįmanoma tiksliai nustatyti molekulinio poveikio, kuris sukelia osteoklastinių procesų sulėtėjimą. Ilgalaikių bandymų su gyvūnais metu pastebėta, kad komponentas sulėtina osteolizę, tačiau neturi neigiamos įtakos mineralizacijos ir kaulų formavimosi procesams ar jų mechaniniams parametrams.

Be osteolizės lėtinimo, vaistas turi tiesioginį priešnavikinį poveikį kultivuotoms krūties karcinomos ir mielomos ląstelėms – lėtina ląstelių proliferaciją ir sukelia apoptozę. Iš to galima daryti išvadą, kad veiklioji vaisto sudedamoji dalis gali turėti antimetastazinių savybių.

Ikiklinikinių tyrimų metu buvo nustatyta šių savybių:

• in vivo: sulėtėja osteolizės procesai, dėl kurių pakinta kaulų čiulpų mikroaplinka, susilpnėja jautrumas naviko ląstelėms. Taip pat atsiranda analgezinis ir antiangiogeninis poveikis;
• in vitro: osteoblastų proliferacijos slopinimas, taip pat tiesioginis proapoptotinis ir citostatinis poveikis neoplastinėms ląstelėms, sinergetinis citostatinis poveikis su kitais priešnavikiniais vaistais ir invazinis/antiadhezinis poveikis.

[ 4 ]

Farmakokinetika

Po vienkartinės ir daugkartinės 5 ir 15 minučių infuzijos procedūrų, įvedus 2, 4, 8 ir 16 mg vaisto 64 pacientams, sergantiems metastazėmis kauluose, buvo galima gauti toliau aprašytus farmakokinetikos parametrus (nepriklausomai nuo porcijos dydžio).

Procedūros pradžioje vaisto kiekis kraujo plazmoje sparčiai didėjo, o infuzijos pabaigoje pasiekė maksimumą. Tuomet rodikliai greitai sumažėjo iki <10 % Cmax (po 4 valandų) ir <1 % (po 24 valandų). Po to buvo ilgas laikotarpis, kai rodikliai buvo itin maži, neviršijantys 0,1 % Cmax, ir tai tęsėsi iki antrosios vaisto infuzijos 28 dieną.

Po intraveninės infuzijos medžiaga išsiskiria 3 fazėmis: pirma, greita 2 etapų ekskrecija iš sisteminės kraujotakos, kurios α pusinės eliminacijos laikas yra 0,24 valandos ir β pusinės eliminacijos laikas – 1,87 valandos; tada prasideda ilgalaikė eliminacijos fazė, kurios galutinis γ pusinės eliminacijos laikas yra 146 valandos.

Vaistas nesikaupia kraujo plazmoje, kai vartojamas kelis kartus kas 28 dienas.

Zoledrono rūgštis nemetabolizuojama, išsiskiria nepakitusi per inkstus. Per pirmąsias 24 valandas maždaug 39±16% suvartotos dozės išsiskiria su šlapimu, o didžioji likusios medžiagos dalis sintetinama su kauliniu audiniu, iš kurio vaistas labai lėtai vėl išsiskiria į kraujotaką ir išsiskiria per inkstus.

Bendras vaisto klirensas yra 5,04 ± 2,5 l/val., nepriklausomai nuo dozės dydžio. Šiam rodikliui taip pat įtakos neturi svoris, lytis, rasė ir amžius. Infuzijos trukmės pailginimas nuo 5 iki 15 minučių iki procedūros pabaigos sumažina medžiagos kiekį 30 %, tačiau AUC reikšmės neįtakoja.

Vaisto farmakokinetikos charakteristikų kintamumas skirtingiems pacientams buvo gana didelis, o tai atitinka kitų bisfosfonatų savybes.

Klirenso greitis inkstuose koreliuoja su KK vertėmis. Inkstuose jis siekia 75±33 % KK lygio, t. y. 64 karcinoma sergantiems asmenims, dalyvavusiems tyrime, vidutinė vertė yra 84±29 ml/min. (22–143 ml/min. intervale).

Populiacijos analizė parodė, kad pacientams, kurių kreatinino klirensas yra 20 ml/min. (sunkus inkstų funkcijos sutrikimas) arba 50 ml/min. (vidutinio sunkumo liga), numatomas vaisto klirensas buvo atitinkamai 37 % arba 72 %.

Informacijos apie žmones, sergančius sunkiu inkstų nepakankamumu (CrCl lygis mažesnis nei 30 ml/min.), yra nedaug.

Zoledrono rūgštis neturi afiniteto ląsteliniams kraujo elementams, o jos afinitetas kraujo plazmos baltymams yra gana mažas (apie 56%) ir nesusijęs su vaisto veiksmingumu.

[ 5 ], [ 6 ]

Dozavimas ir vartojimas

Vaistas leidžiamas į veną – kaip vienkartinė infuzija, kuriai naudojama atskira intraveninė infuzijų sistema.

Piktybinių navikų sukeltos hiperkalcemijos terapija.

Suaugusiesiems ir senyvo amžiaus žmonėms reikia skirti 4 mg vaisto. Procedūrą galima kartoti gydytojo rekomendacija, tačiau tik tuo atveju, jei kalcio kiekis serume išlieka toks pats arba po pradinio gydymo nesunormalėja. Prieš pradedant infuziją, būtina įvertinti paciento vandens balansą, įsitikinti, kad nėra dehidratacijos simptomų.

Kaulinio audinio pažeidimo požymių atsiradimo prevencija žmonėms, sergantiems piktybiniais navikais.

Nustatyta dozė yra 4 mg vaisto, vartojama kartą per 3-4 savaites.

Taip pat būtina kasdien gerti kalcio vaistus po 0,5 g, be to, vartoti multivitaminus, kurių sudėtyje yra kalciferolio (400 TV).

Kaulų retėjimo ir lūžių prevencija moterims, sergančioms ankstyvos fazės (pomenopauzės) krūties karcinoma, naudojant aromatazės inhibitorius.

Senyvo amžiaus ir suaugusiems pacientams skiriama 4 mg vaisto kartą per 0,5 metų.

Be to, kiekvieną dieną reikia gerti kalcio preparatus (0,5 g) ir multivitaminus, kurių sudėtyje yra kalciferolio (400 TV).

Taikymo būdas.

Medžiagos koncentratą reikia ištirpinti steriliame 0,9 % NaCl tirpale arba 5 % gliukozės tirpale (0,1 l). Po to jis skiriamas kaip viena infuzija, trunkanti mažiausiai 15 minučių.

Žmonės, sergantys inkstų nepakankamumu.

Žmonėms, sergantiems šia liga, yra didelė rizika susirgti toksiniais simptomais, turinčiais įtakos inkstų funkcijai.

Pacientams, kurių kreatinino kiekis serume yra mažesnis nei 4,5 mg/dl, vaistą nuo vėžio sukeltos hiperkalcemijos galima vartoti tik tada, kai gydymo nauda greičiausiai viršija inkstų toksiškumo riziką; dozės koreguoti nereikia.

Zoledrono rūgšties vartoti draudžiama pacientams, sergantiems daugybine mieloma arba metastazavusiais solidiniais navikais kauluose (kai šių navikų serumo kreatinino kiekis > 3 mg/dl arba CrCl < 30 ml/min.).

Vartojant zoledronatą minėtoms ligoms gydyti žmonėms, kuriems yra vidutinio sunkumo arba lengvas inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas yra 30–60 ml/min.), dozę reikia koreguoti taip:

• pradinė kreatinino klirenso vertė >60 ml/min. – 4 mg medžiagos (5 ml). Šiuo atveju dozės koreguoti nereikia, pacientui tereikia užtikrinti optimalų skysčių vartojimą;
• KK lygis 50–60 ml/min. ribose – 3,5 mg (4,4 ml);
• Kreatinino klirenso (CC) vertės 40–49 ml/min. ribose – 3,3 mg (4,1 ml);
• KK lygis 30–39 ml/min. ribose – 3 mg (3,8 ml);
• Kreatinizacijos indeksas <30 ml/min. – vaistas nenaudojamas.

Reikiamas vaisto kiekis ištirpinamas steriliame 0,9 % NaCl tirpale arba 5 % gliukozės tirpale (0,1 l) ir po to sulašinamas kaip viena infuzija per mažiausiai 15 minučių.

Prieš infuzijos procedūrą šaldytuve laikomas vaistinis tirpalas turi būti pašildytas iki kambario temperatūros.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Naudokite Zoledronata nėštumo metu

Vaisto poveikis nėščių moterų organizmui anksčiau nebuvo tirtas, todėl jo negalima vartoti šiuo laikotarpiu.

Nėra informacijos apie veikliosios medžiagos gebėjimą prasiskverbti į motinos pieną. Todėl, jei pacientė vartoja zoledronatą žindymo laikotarpiu, gydymo metu ji turėtų nutraukti žindymą.

Kontraindikacijos

Pagrindinės kontraindikacijos:

• netoleravimas zoledrono rūgščiai ar kitiems bisfosfonatams arba papildomiems vaisto komponentams;
• sunkus inkstų nepakankamumas;
• astma ar aspirino netoleravimas;
• širdies patologijos.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Šalutiniai poveikiai Zoledronata

Infuzijų vartojimas gali sukelti tam tikrų šalutinių poveikių atsiradimą:

• kraujotakos sutrikimai: dažnai išsivysto anemija. Kartais pasireiškia leukopenija arba trombocitopenija. Retai – pancitopenija;
• Nervų sistemos sutrikimai: dažnai stebimi galvos skausmai. Kartais atsiranda skonio sutrikimai, tremoras, hiperestezija arba hipestezija, taip pat parestezija, tremoras ir galvos svaigimas;
• Psichikos sutrikimai: kartais atsiranda nemiga arba susijaudinimo jausmas. Retkarčiais pasitaiko traukulių;
• Regos organų disfunkcija: dažnai pasireiškia konjunktyvitas. Kartais stebimas matymo drumstumas. Episkleritas arba uveitas vystosi sporadiškai;
• Virškinimo sutrikimų: dažnai pasireiškia pykinimas, anoreksija ar vėmimas. Kartais stebimas vidurių užkietėjimas, stomatitas, pilvo skausmas, viduriavimas, burnos džiūvimas ir dispepsiniai simptomai;
• kvėpavimo sistemos požymiai: kartais atsiranda kosulys ar dusulys;
• epidermio pažeidimai: kartais atsiranda niežulys, bėrimai ir hiperhidrozė;
• jungiamojo audinio ir raumenų bei skeleto struktūros disfunkcija: dažnai stebimas raumenų, kaulų ir sąnarių skausmas, osteonekrozė ir generalizuotas skausmas. Kartais raumenų srityje atsiranda mėšlungis;
• širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimai: kartais pastebimas kraujospūdžio padidėjimas arba sumažėjimas. Retai išsivysto bradikardija;
• problemos, turinčios įtakos šlapimo ir inkstų funkcijai: dažnai pasireiškia inkstų funkcijos sutrikimas. Kartais išsivysto hematurija, ūminis inkstų nepakankamumas ir proteinurija;
• imuninės sistemos sutrikimai: kartais pasireiškia netoleravimo simptomai; retai – Quincke edema;
• Sisteminiai požymiai ir apraiškos infuzijos vietoje: dažnai pasireiškia į gripą panaši būsena (įskaitant dusulį, šaltkrėtį, negalavimą ir nuovargį) arba karščiavimas. Kartais atsiranda periferinė edema, astenija ir požymiai injekcijos vietoje (įskaitant dirginimą, skausmą ir patinimą), taip pat svorio padidėjimas ir krūtinės skausmas.
• laboratorinių tyrimų duomenys: labai dažnai pranešama apie hipofosfatemiją. Taip pat gana dažnai pasitaiko hipokalcemija ir padidėjęs šlapalo bei kreatinino kiekis kraujyje. Kartais pasireiškia hipokalemija arba β-magnesemija. Retai išsivysto hipernatremija arba β-kalemija;
• kiti simptomai: vėžio progresavimas, alopecija ir piktybinių navikų padidėjimas.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Perdozavimas

Iki šiol neužfiksuota jokių apsinuodijimo narkotikais atvejų.

Žmones, gavusius didesnę nei standartinė dozę, reikia atidžiai stebėti ir, jei hipokalcemijos simptomai yra sunkūs, jiems infuzuoti kalcio gliukonatą.

[ 18 ], [ 19 ]

Sąveika su kitais vaistais

Zoledronatas buvo vartojamas kartu su priešnavikiniais ir diuretikais, taip pat su analgetikais ir antibiotikais. Nebuvo pranešta apie jokią terapinę sąveiką ar reakcijas.

Kadangi zoledrono rūgštis nepasižymi stipriu plazmos baltymų sintezės pajėgumu ir neslopina P450 hemoproteinų sistemos, vartojant šį vaistą kartu su aminoglikozidais reikia būti itin atsargiems. Taip yra dėl adityvaus poveikio kalcio kiekiui serume, dėl kurio jis gali išlikti sumažėjęs ilgiau nei būtina, rizikos.

Be to, reikia atsargiai derinti vaistą su medžiagomis, kurios gali sukelti nefrotoksinį poveikį.

Mieloma sergantiems žmonėms inkstų sutrikimų rizika gali padidėti vartojant į veną bisfosfonatus ir talidomidą kartu.

[ 20 ]

Laikymo sąlygos

Zoledronatą reikia laikyti vaikams nepasiekiamoje vietoje. Temperatūra – ne aukštesnė kaip 30 °C.

[ 21 ]

Tinkamumo laikas

Zoledronatą galima suvartoti per 24 mėnesius nuo vaistinio preparato pagaminimo datos. Praskiestą infuzinį tirpalą galima laikyti 2–8 °C temperatūroje (šaldytuve) ne ilgiau kaip 24 valandas. Aseptiškai praskiedus, gatavą vaistą reikia suvartoti nedelsiant.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Paraiška vaikams

Nėra duomenų apie vaisto saugumą ir veiksmingumą vaikams, todėl jis nėra naudojamas pediatrijoje.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]

Analogai

Vaisto analogai yra vaistai Aclasta, Resorba ir Rezoklastin su Zometa.

[ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ]