Zolinza

Zolinza yra priešvėžinis vaistas.

Indikacijos Zolinza

Jis vartojamas odos T ląstelių limfomos (progresuojančios arba pasikartojančios formos) gydymui. Gydymas šiuo vaistu atliekamas neatsižvelgiant į lygiagrečią bendrąją chemoterapiją.

[ 1 ], [ 2 ]

Atleiskite formą

Vaistas išleidžiamas kapsulėmis, 120 vienetų polietileno buteliuke. Pakuotėje yra 1 toks buteliukas.

Farmakodinamika

Vorinostatas yra medžiaga, kuri veiksmingai slopina histonų deacetilazes (pvz., HDAC1, taip pat HDAC2 su HDAC3 (I kategorija) ir HDAC6 (II kategorija)) (PC50 vertės yra <86 nmol). Šie fermentai katalizuoja acilinių elementų skilimo procesą nuo baltymų lizino liekanų, įskaitant transkripcijos faktorius ir histonus.

Priešnavikinis vorinostato poveikis pasireiškia slopinant HDAC komponento aktyvumą ir toliau kaupiantis acetilintiems baltymams, įskaitant histonus. Histonų acetilinimo procesas provokuoja transkripcijos genų aktyvaciją (tai apima genus, kurie slopina navikus), o jų raiška skatina ląstelių diferenciaciją arba apoptozę, taip pat slopina naviko augimą. Tuo pačiu metu vorinostato indikatoriai, reikalingi acetilintų histonų kaupimuisi, padeda sustabdyti ląstelių ciklą, taip pat modifikuotų ląstelių apoptozę arba diferenciaciją.

Ląstelių kultūrose ši medžiaga sukelia daugelio tipų modifikuotų naviko ląstelių apoptozę. Naviko ląstelių kultūrose vaistas parodė sinergetinį arba adityvų poveikį, kai buvo derinamas su kitais priešnavikinio gydymo būdais, įskaitant spindulinės terapijos seansus, taip pat su citotoksiniais vaistais, vaistais, lėtinančiais kinazės aktyvumą, ir ląstelių diferenciacijos induktoriais.

In vivo vorinostatas pasižymi priešnavikiniu aktyvumu gana plačiame graužikų vėžio modelių diapazone. Tai apima piktybinių navikų ksenotransplantatų modelius žmogaus pieno liaukose ir prostatoje su storąja žarna.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Farmakokinetika

Siurbimas.

Vaisto farmakokinetinės savybės buvo tirtos 23 pacientams, sergantiems išplitusia, atsparia gydymui arba recidyvuojančia vėžio forma.

Vienkartiniu 0,4 g vaisto vartojimu (kartu su riebiu maistu) vidutinė vaisto Cmax serume vertė (± standartinė AUC vertė) yra atitinkamai 5,5 ± 1,8 μmol/val. ir 1,2 ± 0,62 μmol, o Tmax lygis pasiekia 4 (per 2–10) valandas.

Išgėrus vieną 0,4 g dozę tuščiu skrandžiu, vidutinis AUC ir Cmax pasiekia 4,2±1,9 μmol/val., taip pat 1,2±0,35 μmol, o vidutinis Tmax lygis yra 1,5 (per 0,5–10) valandos.

Tai leidžia daryti išvadą, kad vaisto vartojimas kartu su riebiais maisto produktais padidina jo absorbcijos trukmę 33%, taip pat šiek tiek sumažina jo greitį (Tmax rodiklis užfiksuojamas po 2,5 valandos), palyginti su Zolinza vartojimu tuščiu skrandžiu. Klinikinių tyrimų metu žmonėms, sergantiems odos T ląstelių limfomomis, vorinostatas buvo vartojamas valgio metu.

Kartotinis vaisto vartojimas per burną (0,4 g dozė) su maistu lėmė vidutines pusiausvyrinės koncentracijos AUC ir Cmax vertes atitinkamai 6,0 ± 2,0 μmol/val. ir 1,2 ± 0,53 μmol, o vidutinis Tmax lygis buvo 4 (nuo 0,5 iki 14) valandų.

Paskirstymo procesai.

Kai plazmos rodiklių spektras yra 0,5–50 mcg/ml, apie 71 % medžiagos sintetinama su kraujo plazmos baltymais. Vorinostatas dideliu greičiu prasiskverbia pro placentą (žiurkėms ir triušiams – vartojant atitinkamai 15 ir 150 mg/kg paros dozes). Transplacentinė pusiausvyra pasiekiama maždaug po pusvalandžio po vartojimo.

Mainų procesai.

Tarp pagrindinių vaisto metabolinių transformacijų būdų yra gliukuronidacijos procesai, taip pat hidrolizė su vėlesne β-oksidacija. Žmogaus kraujo serume buvo išmatuoti dviejų skilimo produktų rodikliai: vorinostato O-gliukuronidas su 4-analino-4-oksobutano rūgštimi. Abu elementai neturi medicininio aktyvumo.

Palyginti su vorinostatino elementu, dviejų vaistų metabolizmo produktų pusiausvyros ekspozicija yra atitinkamai 4 (vorinostato O-gliukuronido) ir 13 (4-analino-4-oksobutano rūgšties) kartų didesnė nei analogiškas vorinostato rodiklis.

In vitro tyrimai su žmogaus kepenų mikrosomomis rodo, kad vaistas yra silpnai biotransformuojamas hemoproteinų P450 (CYP) sistemos fermentų.

Išskyrimas.

Vorinostatas daugiausia išsiskiria metabolizmo metu, ir tik mažiau nei 1% dozės išsiskiria nepakitusiu pavidalu su šlapimu. Tai leidžia mums nustatyti, kad inkstų ekskrecija beveik neturi jokio vaidmens vaisto pašalinimo iš organizmo procesuose.

Šlapime pusiausvyros vertėse yra 2 terapiškai neaktyvūs vaistų metabolizmo produktai – vorinostato proglikuronidas (16±5,8% dozės) ir 4-analino-4-oksobutano rūgštis (36±8,6% dozės). Bendras aktyvaus komponento ir jo 2 skilimo produktų išsiskyrimas vidutiniškai lygus 52±13,3% Zolinza dozės.

Veikliosios vaisto medžiagos ir O-gliukuronido metabolito pusinės eliminacijos laikas yra apie 2 valandas, o 4-analino-4-oksobutano rūgšties pusinės eliminacijos laikas yra maždaug 11 valandų.

[ 6 ]

Dozavimas ir vartojimas

Vaistas vartojamas per burną, valgio metu. Rekomenduojama porcija yra 0,4 g (atitinka 4 kapsules), vartojama vieną kartą per dieną. Prireikus dozę galima sumažinti iki 3 kapsulių (0,3 g medžiagos), kurios taip pat geriamos vieną kartą per dieną. Dozavimo režimą galima sumažinti iki 5 dienų iš eilės per savaitę.

Terapija atliekama tol, kol visiškai išnyksta visi patologijos progresavimo simptomai arba atsiranda toksiškumo požymių.

[ 8 ]

Naudokite Zolinza nėštumo metu

Tinkamų ir tinkamai kontroliuojamų Zolinza vartojimo nėštumo metu tyrimų neatlikta. Reprodukcinio amžiaus moterims patariama susilaikyti nuo pastojimo planavimo gydymo laikotarpiu. Jei vaistą vartoti nėštumo metu būtina arba jei pastojama gydymo metu, pacientę reikia informuoti, kad gydymas gali turėti neigiamos įtakos vaisiui.

Nėra duomenų, ar vaistas gali patekti į motinos pieną. Kadangi daugelis vaistų išsiskiria į motinos pieną ir yra sunkaus šalutinio poveikio kūdikiui rizika, gydymo metu rekomenduojama nutraukti žindymą.

Kontraindikacijos

Pagrindinės kontraindikacijos:

• stiprus padidėjęs jautrumas bet kuriam vaisto komponentui;
• kepenų funkcijos sutrikimas, pasireiškiantis sunkia forma.

[ 7 ]

Šalutiniai poveikiai Zolinza

Vienkartinis 0,4 g medžiagos vartojimas per dieną sukelia tokį šalutinį poveikį:

• virškinimo trakto sutrikimai: pykinimas, vidurių užkietėjimas, svorio kritimas, viduriavimas, apetito praradimas, vėmimas ir anoreksija;
• Bendrieji simptomai: šaltkrėtis ir silpnumo jausmas;
• kraujodaros sutrikimai: anemija arba trombocitopenija;
• skonio sutrikimai: burnos gleivinės sausumas arba disgeuzija.

Be aukščiau aprašytų pažeidimų, gana dažni ir šie neigiami simptomai (po vienkartinio 0,4 g vaisto vartojimo per dieną):

• epidermio pažeidimai: alopecijos vystymasis;
• sutrikimai, veikiantys raumenų ir kaulų sistemą: raumenų spazmai;
• laboratorinių tyrimų rezultatai: padidėjęs kreatinino kiekis kraujyje.

Žmonės, vartoję vaistą skirtingomis dozėmis, paprastai turėjo panašius nepageidaujamus simptomus:

• infekciniai ar invaziniai požymiai: kartais išsivysto streptokokinės kilmės bakteremija;
• mitybos ir medžiagų apykaitos procesų sutrikimai: dažnai buvo pastebėta dehidratacija;
• kraujagyslių disfunkcija: kartais sumažėja kraujospūdis arba išsivysto giliųjų venų trombozė;
• kvėpavimo takų sutrikimai: dažnai pastebėta embolija plaučių kraujagyslėse;
• požymiai, darantys įtaką virškinamajam traktui: kartais buvo pastebėtas kraujavimas virškinimo trakte;
• kepenų ir tulžies takų sutrikimai: retkarčiais pastebėta kepenų srities išemija;
• nervų sistemos veikimo problemos: kartais buvo užfiksuotas alpimas ar išeminis insultas;
• sisteminės apraiškos: kartais krūtinkaulio viduje buvo skausmas arba pakilo temperatūra, taip pat dėl nežinomos priežasties įvyko mirtis.

Perdozavimas

Nėra konkrečių duomenų apie Zolinza intoksikacijos gydymą.

Klinikinių tyrimų metu buvo tirtos šios paros dozės: 0,6 g (vieną kartą per dieną), 0,8 g (2 kartus per dieną po 0,4 g) ir 0,9 g (3 kartus per dieną po 0,3 g). 4 žmonėms, vartojusiems didesnę nei rekomenduojama dozę (bet ne didžiausią tirtą dozę), nepageidaujamų reakcijų nepastebėta.

Terapinis vaisto poveikis gali pasireikšti net ir po to, kai vaistinis elementas nustoja būti nustatomas kraujo serume. Nėra duomenų apie medžiagos išsiskyrimo laipsnį dializės metu.

Perdozavus, būtina imtis įprastų palaikomųjų priemonių: pašalinti neabsorbuotą vaistą iš virškinamojo trakto, o tada stebėti svarbių organų ir sistemų veiklą ir prireikus skirti palaikomąsias procedūras.

[ 9 ], [ 10 ]

Sąveika su kitais vaistais

Kumarino dariniai kartu su antikoaguliantais.

Kartu vartojant kumarino grupės antikoaguliantus, padidėja protrombino laikas (PT) ir INR. Jei reikia gydyti Zolinza ir kumarino dariniais, INR ir PT vertes reikia reguliariai stebėti per visą gydymo laikotarpį.

Kiti vaistai, slopinantys histono deacetilazių aktyvumą.

Draudžiama derinti vaistą su kitais panašaus poveikio vaistais (pvz., su valproine rūgštimi), nes tai gali sustiprinti šiai vaistų kategorijai būdingų neigiamų simptomų sunkumą.

Kartu vartojant Zolinza ir valproinę rūgštį, pacientams išsivystė sunki trombocitopenija (4 laipsnio), taip pat anemija ir kraujavimas virškinimo trakte.

Kiti vaistai.

Vorinostatas slopina CYP hemoproteinų sistemos mikrosominius izofermentus, kurie dalyvauja kitų vaistų metabolizmo procesuose, tik esant didelėms koncentracijoms (PC50 lygis >75 μmol). Tiriant genų ekspresiją žmogaus hepatocituose, buvo nustatytas vorinostato potencialas slopinti CYP2C9 izofermentų, taip pat CYP3A4, aktyvumą, tačiau esant ≥10 μmol reikšmėms, viršijančioms terapiškai reikšmingas.

Todėl klinikinėje praktikoje nesitikima, kad vaistas turės įtakos kitų vaistų farmakokinetinėms savybėms. Kadangi CYP hemoproteinų sistemos izofermentai nedalyvauja vaistų metabolinėse transformacijose, vartojant Zolinza kartu su medžiagomis, kurios slopina arba indukuoja CYP hemoproteinų sistemos fermentus, sąveikos su kitais vaistais nesitikima.

Tačiau reikėtų atsižvelgti į tai, kad atitinkami klinikiniai tyrimai, tiriantys kitų vaistų ir vorinostato sąveiką, nebuvo atlikti.

[ 11 ], [ 12 ]

Laikymo sąlygos

Zolinza reikia laikyti mažiems vaikams nepasiekiamoje vietoje. Temperatūros indikatoriai neturėtų viršyti 30 °C.

[ 13 ]

Tinkamumo laikas

Zolinza galima vartoti per 24 mėnesius nuo terapinio vaisto išleidimo datos.

[ 14 ]

Paraiška vaikams

Nėra informacijos apie galimą vaisto veiksmingumą ir saugumą vaikams, todėl jis nenaudojamas pediatrijoje.

[ 15 ], [ 16 ]

Analogai

Vaisto analogas yra Vorinostat.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]