Mezangioproliferacinis glomerulonefritas

Mezangioproliferaciniam glomerulonefritui būdinga mezangio ląstelių proliferacija, mezangio išsiplėtimas ir imuninių kompleksų nusėdimas mezangyje ir po endoteliu.

Mezangioproliferacinis glomerulonefritas yra gana dažnas morfologinis glomerulonefrito tipas, kuris (skirtingai nei ankstesni variantai) atitinka visus glomerulonefrito, kaip imuninio-uždegiminės ligos, kriterijus. Pagrindiniai mezangioproliferacinio glomerulonefrito simptomai yra proteinurija, hematurija, o kai kuriais atvejais – nefrozinis sindromas ir arterinė hipertenzija. Mezangioproliferacinio glomerulonefrito eiga yra gana palanki. Mūsų ankstyvaisiais stebėjimais 10 metų išgyvenamumas (iki terminalinio inkstų nepakankamumo pradžios) buvo 81%. Šiuo metu pastebima tendencija išskirti skirtingus klinikinius ir morfologinius variantus, priklausomai nuo glomerulų sankaupose vyraujančių imunoglobulinų klasės.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

IgA nefropatijos priežastys ir patogenezė

IgA nefropatijos priežastys ir patogenezė yra intensyviai tiriamos. Viena hipotezė teigia, kad IgA glikozilinimas yra sutrikęs, dėl kurio jis nusėda glomeruluose ir sukelia leukocitų aktyvaciją bei uždegiminę kaskadą.

Kaip galimi etiologiniai veiksniai aptariami virusiniai (ir kiti infekciniai), maisto ir endogeniniai antigenai. Iš virusų tiriamas galimas kvėpavimo takų virusų, citomegaloviruso ir Epšteino-Baro viruso vaidmuo. Tonzilių UHF spinduliuotė (galbūt stimuliuojanti ŪRI) pablogina šlapimo analizę, ypač tiems pacientams, kuriems anksčiau buvo makrohematurija.

Yra pranešimų apie mikotoksino etiologinį vaidmenį. Manoma, kad mikotoksinas, patekęs į žarnyną ir sutrikdydamas gleivinės imuninės sistemos funkciją, gali sukelti IgA-H žmonėms.

Tarp maisto antigenų kai kuriems pacientams įrodytas glitimo vaidmuo. IgA-H pacientų serume padidėja IgA-AT titrai gliadinui ir kitiems maisto baltymams. Galimas endogeninių antigenų, įskaitant šilumos šoko baltymus, vaidmuo.

Genetiniai veiksniai taip pat svarbūs. Aprašytas ryšys tarp IgA nefrito ir HLA-BW35, taip pat su HLA-DR4 antigenu. Galimi šeiminiai atvejai. Yra požymių, kad yra ryšys tarp IgA-H progresavimo ir AKF geno polimorfizmo.

Inkstų pažeidimui būdingas židininis arba difuzinis mezangioproliferacinis glomerulonefritas arba kiti proliferacinio glomerulonefrito tipai. Šiuo metu yra tendencija klasifikuoti kitus morfologinius glomerulonefrito tipus, kai inkstuose nusėda IgA, kaip IgA-H. Morfologiškai IgA-H aktyvumas vertinamas pagal tuos pačius požymius kaip ir kitų morfologinių tipų aktyvumas.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

IgA nefropatijos simptomai

IgA nefropatijos simptomai išsivysto jauname amžiuje, dažniau vyrams. 50 % pacientų stebima pasikartojanti makrohematurija, kuri pasireiškia sergant karščiavimu pasireiškiančiomis kvėpavimo takų ligomis pirmosiomis ligos dienomis ar net valandomis („sinarinės ryklės makrohematurija“), rečiau po kitų ligų, skiepų ar sunkaus fizinio krūvio. Makrohematurija dažnai lydima silpno,buko juosmens skausmo, trumpalaikės hipertenzijos, kartais karščiavimo. Makrohematurijos epizodai gali būti ir esant trumpalaikiam oliguriniam ūminiam inkstų nepakankamumui, kurį, tikėtina, sukelia eritrocitų liejinių užsikimšimas inkstų kanalėliais.

Daugeliu atvejų šie epizodai praeina be pėdsakų, tačiau yra aprašytų pacientų, kuriems po ūminio inkstų nepakankamumo inkstų funkcija nebuvo visiškai atkurta.

Kitiems pacientams IgA nefritas būna latentinis, su mikrohematurija, dažnai su nedidele proteinurija. 15–50 % pacientų (dažniausiai vyresnio amžiaus ir (arba) sergantiems mikrohematurija) vėlyvose stadijose gali prisijungti nefrozinis sindromas (mūsų stebėjimais, 25 % pacientų), o 30–35 % – arterinė hipertenzija. Mūsų pacientams, sergantiems mikrohematurija, dažnai buvo pastebėti sisteminiai simptomai: artralgija, mialgija, Raynaud sindromas, polineuropatija, hiperurikemija.

IgA nefropatija

Pagrindinę vietą tarp mezangioproliferacinio glomerulonefrito variantų užima glomerulonefritas, kuriam būdingas imunoglobulino A nusėdimas glomeruluose – IgA nefritas, IgA nefropatija (IgA-H), Bergerio liga. Ją 1967 m. aprašė J. Bergeris ir kt. kaip pasikartojančią gerybinę hematuriją. Vėlesniais metais, ilgai stebint, nustatyta, kad 20–50 % suaugusių pacientų inkstų funkcija laikui bėgant blogėja. Dabar tai laikoma nuolatine arba lėtai progresuojančia liga.

Šiuo metu IgA-H aprėptis gerokai plečiasi. Nemažai tyrėjų į šią grupę įtraukia ir kitus nefrito tipus, kai IgA aptinkamas glomeruluose. Tuo pačiu metu terminai „IgA nefritas“ arba dažniau „IgA nefropatija“ pamažu keičiami terminu „mezangioproliferacinis glomerulonefritas“, nors minima, kad IgA-H priklauso didelei mezangioproliferacinių nefritų grupei, kuriai priklauso glomerulonefritas su C3 ir IgG sankaupomis, taip pat glomerulonefritas su IgM sankaupomis.

Problemą dar labiau apsunkina neaiškus ryšys tarp IgA-H ir hemoraginio vaskulito (Šonleino-Henocho purpuros), kai IgA kiekis serume taip pat yra padidėjęs, o inkstuose aptinkama IgA sankaupų, todėl galima manyti, kad IgA-H yra vieno organo hemoraginio vaskulito forma.

IgA nefrito dažnis tarp kitų glomerulonefrito tipų yra maždaug 30 % Azijoje ir 10–12 % Europoje bei Australijoje. Kai kuriose šalyse (Japonijoje) IgA nefritas tapo paplitęs (25–50 %) tarp visų lėtinio glomerulonefrito atvejų. Mūsų klinikos duomenimis, jis buvo nustatytas 12,7 % iš 1218 morfologiškai patvirtintų glomerulonefrito atvejų (8,5 % visų biopsijų).

IgA nefropatijos diagnozė

35–60 % pacientų kraujo serume IgA kiekis yra padidėjęs, vyrauja jo polimerinės formos. IgA padidėjimo laipsnis neatspindi klinikinės ligos eigos ir neturi įtakos prognozei. Serume taip pat aptinkami dideli IgA turinčių imuninių kompleksų titrai, kuriuose kai kuriais atvejais yra antikūnų prieš bakterijų, virusų ir maisto antigenus. Serumo komplemento kiekis paprastai yra normalus.

IgA nefropatijos diferencinė diagnostika atliekama su urolitiaze, inkstų navikais, IgA nefritu sergant hemoraginiu vaskulitu ir lėtiniu alkoholizmu, Alporto sindromu ir plonosios bazinės membranos liga.

Plonosios pamatinės membranos liga (gerybinė šeiminė hematurija) yra gerai prognozuojama liga, pasireiškianti mikrohematurija; paprastai paveldima autosominiu dominantiniu būdu; inkstuose nėra IgA sankaupų; galutinei diagnozei patvirtinti būtina elektroniniu mikroskopu išmatuoti GBM storį, kuris plonosios membranos ligos atveju yra 191 nm, o IgA-H atveju – 326 nm.

IgA-H eiga yra gana palanki, ypač pacientams, sergantiems makrohematurija. Inkstų nepakankamumas išsivysto po 10-15 metų 15-30% pacientų, progresuojantis lėtai.

Veiksniai, pabloginantys IgA nefropatijos prognozę:

• sunki mikrohematurija;
• ryški proteinurija;
• arterinė hipertenzija;
• inkstų nepakankamumas;
• morfologinių pokyčių sunkumas (glomerulų sklerozė, intersticiuminis audinys);
• IgA nusėdimas periferinių kraujagyslių sienelėse;
• vyriška lytis;
• vyresnis amžius ligos pradžioje.

L. Frimat ir kt. (1997) prospektyviniame tyrime nustatė 3 pagrindinius blogos prognozės klinikinius veiksnius: vyriškąją lytį, paros proteinurijos lygį, viršijantį 1 g, ir kreatinino lygį serume, viršijantį 150 mmol/l.

IgA-H transplantate dažnai pasikartoja, 50 % recipientų per 2 metus. Tačiau po lavoninės inkstų transplantacijos transplantatas išgyvena geriau nei sergant kitomis inkstų ligomis. Transplantacija iš HLA identiškų brolių ir seserų nerekomenduojama.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Mezangioproliferacinio glomerulonefrito ir IgA nefropatijos gydymas

Šiuo metu mezangioproliferacinio glomerulonefrito ir IgA nefropatijos gydymas nėra sukurtas. Tai iš dalies galima paaiškinti dideliu ligos baigčių kintamumu (galutinis inkstų nepakankamumas išsivysto tik kai kuriems pacientams ir skirtingu greičiu) ir sunkumais numatant kiekvieno paciento prognozę, net atsižvelgiant į jau nustatytus klinikinius ir morfologinius prognostinius veiksnius. Dauguma iki šiol atliktų tyrimų, kuriuose padaryta išvada, kad dėl gydymo proteinurija sumažėja arba funkcija stabilizuojasi, yra pagrįsti individualiais stebėjimais arba retrospektyvia duomenų analize.

Infekcijos židinių pašalinimas, tonzilių pašalinimas

Kitų priemonių, skirtų infekcijos paūmėjimams išvengti, būtent infekcijos šaltinio pašalinimo (tonzilių pašalinimo) ir ilgalaikio gydymo antibiotikais, veiksmingumas vis dar diskutuojamas. Tonzilių pašalinimas sumažina makrohematurijos epizodų skaičių, kartais – proteinuriją ir IgA kiekį serume. Yra įrodymų, kad tonzilių pašalinimas gali slopinti inkstų proceso progresavimą. Šiuo atžvilgiu tonzilių pašalinimą galima rekomenduoti pacientams, kuriems dažnai paūmėja tonzilitas.

Kai kurie autoriai mano, kad trumpalaikis ūminės kvėpavimo takų ar virškinimo trakto infekcijos gydymas antibiotikais yra pateisinamas, ypač kai infekcija išprovokuoja makrohematurijos epizodus.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Gliukokortikosteroidai ir citostatikai

Nėra įrodymų apie reikšmingą imunosupresantų (gliukokortikoidų ar jų derinio su citostatikais) poveikį lėtai progresuojančių ligos formų eigai.

Didelis daugiacentris Italijoje atliktas tyrimas, kurio metu buvo vertinamas gliukokortikoidų (pakaitomis vartojamo režimo) veiksmingumas pacientams, kuriems yra didelė progresavimo rizika – proteinurijos lygis 1–3,5 g/d., patvirtino proteinurijos sumažėjimą ir inkstų funkcijos stabilizavimąsi.

Mūsų stebėjimais nustatyta, kad citostatinė terapija buvo veiksminga 59 % pacientų, sergančių mezangioproliferaciniu glomerulonefritu. Atsitiktinės atrankos būdu atlikto prospektyvinio tyrimo metu pulsinės terapijos ciklofosfamidu veiksmingumas buvo toks pat kaip ir vartojant per burną, tačiau šalutinio poveikio buvo žymiai mažiau.

Ciklofosfamidas, dipiridamolis, varfarinas (fenilinas)

Šis trijų komponentų metodas (ciklofosfamidas 6 mėnesius, kiti du vaistai 3 metus) sumažino proteinuriją ir stabilizavo inkstų funkciją kontroliuojamo tyrimo Singapūre metu. Tačiau pakartotinis pacientų, dalyvavusių Singapūro tyrime po 5 metų, įvertinimas neparodė jokio skirtumo tarp inkstų nepakankamumo progresavimo greičio tarp gydytų ir negydytų pacientų.

Atsitiktinės atrankos tyrimo metu ciklosporinas, vartojamas 5 mg/kg kūno svorio per parą doze, sumažino proteinuriją, IgA koncentraciją serume ir interleukino-2 receptorių raišką T ląstelėse. V. Chabova ir kt. (1997) gydė 6 pacientus, sergančius IgA nefropatija, kurių proteinurija buvo didesnė nei 3,5 g per parą (vidutiniškai 4,66 g per parą) ir kreatinino kiekis mažesnis nei 200 μmol/l, ciklosporinu A; proteinurija sumažėjo po 1 mėnesio iki 1,48 g per parą, o po 12 mėnesių – iki 0,59 g per parą. Komplikacijos: hipertenzija (4 pacientai), hipertrichozė (2 pacientai), vėmimas (1 pacientas). Mūsų tyrimuose ciklosporinas A sukėlė remisiją 4 iš 6 pacientų, sergančių atsparia arba nuo steroidų priklausoma MPGN su nefroziniu sindromu.

Žuvų taukai, kurių sudėtyje yra omega-3 polinesočiųjų riebalų rūgščių (slopinančių uždegiminių prostaglandinų sintezę), trijų kontroliuojamų tyrimų metu buvo neveiksmingi pacientams, sergantiems IgA nefritu, ir vieno kontroliuojamo tyrimo metu sulėtino inkstų nepakankamumo progresavimą pacientams, kuriems buvo vidutinio sunkumo funkcijos sutrikimas (kreatinino <3 mg%) ir kuriems 2 metus buvo skiriama 12 g/d. žuvų taukų.

Taigi, atsižvelgiant į įvairių IgA nefropatijos variantų prognozės sunkumą, galima rekomenduoti šiuos gydymo metodus:

• Agresyvus gydymas neskirtinas pacientams, kuriems yra izoliuota hematurija (ypač esant sinarinės makrohematurijos epizodams), lengva proteinurija (<1 g/d.) ir normali inkstų funkcija. Gali būti skiriami AKF inhibitoriai (nefroprotekciniais tikslais) ir dipiridamolis;
• Pacientams, kuriems yra progresavimo rizika (proteinurija >1 g per 24 valandas, arterinė hipertenzija, normali arba vidutiniškai sumažėjusi inkstų funkcija arba morfologiniai ligos aktyvumo požymiai), gali būti skiriamas:
  • AKF inhibitoriai: ilgalaikis vartojimas net ir esant normaliam kraujospūdžiui;
  • žuvų taukai: 12 g/d. 2 metus (veiksmingumas vis dar abejotinas);
  • kortikosteroidai: geriamasis prednizolonas kas antrą dieną, pradedant nuo 60 mg per parą 3 mėnesius, palaipsniui mažinant dozę;
• Pacientams, sergantiems sunkia proteinurija (>3 g/d.) arba nefroziniu sindromu, skiriamas aktyvus gydymas – gliukokortikoidai, citostatikai (įskaitant CFA pulso terapiją).

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]