Vaisto poveikis vaisiui

Problema vertinant galimą neigiamą vaistų poveikį vaisiui yra viena iš sunkiausių, kai atliekama saugi farmakoterapija tiek prieš nėštumą, tiek nėštumo metu. Remiantis literatūra, šiuo metu 10-18 proc. Vaikų gimsta turi tam tikrą nukrypimą nuo vystymosi. 2/3 atvejų, kai yra įgimtų anomalijų, pagrindinis etiologinis veiksnys paprastai negali būti nustatytas. Manoma, kad tai yra derinys (įskaitant medicininį) poveikį ir ypač genetiniai sutrikimai bei kiti pernešto aparato defektai. Tačiau ne mažiau kaip 5% anomalijų nustatoma dėl jų tiesioginio priežastinio ryšio su narkotikų vartojimu nėštumo metu.

[1]

Vaistų poveikio vaisiui tyrimo istorija

Pradžioje 60-ųjų XX amžiuje, kai Europa gimė beveik 10 000 vaikų su phocomelia buvo įrodyta, kad santykiai deformacijos registratūroje nėštumo metu raminamieji talidomidui, ty buvo nustatyta, kad narkotikų teratogeninį poveikį. Būdinga tai, kad ikiklinikiniai šio vaisto tyrimai, atlikti kelioms graužikų rūšims, nerodė teratogeninio poveikio. Todėl šiuo metu, dauguma kūrėjai naujų vaistų nuo embriotoksinį, teratogeninį ir embriono medžiagos nebuvimas eksperimento dar nenori rekomenduoti naudoti nėštumo metu patvirtinti visišką saugumą vaisto po statistinės analizės naudojimo nėščioms,

Pabaigoje 60-X s buvo nustatyta, kad narkotikų teratogeninį poveikį, kuris dėvėjo kitą simbolį. Buvo nustatyta, kad daugeliu atvejų suragėjusių ląstelių makšties vėžio paauglystėje ir jauname amžiuje yra registruotas mergaičių, kurių motinos nėštumo metu paėmė dietilstilbestrolio - tai sintetinis narkotikas nesteroidinį struktūrą su ryškus estrogenų poveikio. Be toliau atskleidė, kad be navikų tokios merginos dažnai aptikti įvairius anomaliją lytinių organų (balno formos arba T-formos gimda, gimdos hipoplazija, gimdos kaklelio stenozė), o patinas vaisiui vaistas sukelia cistos prielipo plėtrą, jų hipoplazijos ir kriptorchizmas į po gimdymo. Kitaip tariant, tai buvo įrodyta, kad nėštumo metu šalutinis poveikis narkotikų vartojimo gali būti registruojami ne tik vaisiui ir naujagimiui, bet taip pat plėtoti po pakankamai ilgą laiką.

Į 80-ųjų pabaigoje - pradžioje 90-ųjų eksperimentinės studijos apie poveikiu hormonų (pirmasis - sintetiniai progestinų, ir tada kai gliukokortikoidai) skaičiaus vaisiaus savybes, kurias nėščioms moterims paskirtų buvo nustatyta, kad vadinamosios elgesio teratogeninį poveikį. Jo esmė yra ta, kad iki 13-14 nėštumo savaičių yra ne sex skirtumai struktūra, medžiagų apykaitos ir fiziologinių rodiklių vaisiaus smegenis. Tik po etoyu gyvenime pradeda atsirasti specifinis asmenims, vyrai ar moterys charakteristikos, lemiančios daugiau skirtumų tarp elgesio, agresyvumas, dviračiu (moterims) arba acyclicity (vyrams), lytinių hormonų gamybos, kuri akivaizdžiai susijusi su Išilginis sujungimas paveldimų deterministiniai mechanizmus, sukeliančius seksualiniai, įskaitant psichologinę diferenciacija besiformuojančios toliau moteriškos arba vyriškos lyties organo.

Taigi, jei iš pirmo narkotikų teratogeninį poveikį suprantamas pažodžiui (teratos - narkomanas, Genesis - plėtra) ir susijęs su narkotikų nėštumo metu naudojamų galimybes, sukelti dideles anatominių anomalijų vystymosi pastaraisiais metais, su faktine medžiaga kaupimo prasme termino žymiai išsiplėtė ir dabar vadinamas teratogens medžiagų, kurių naudojimas prieš arba nėštumo metu sukelia struktūrines anomalijas, medžiagų apykaitos arba fiziologinį sutrikimą, pokytis psi plėtrą psichologinės ar elgesio reakcijos naujagimiui gimdymo metu ar po gimdymo.

Teratogeniškumo priežastis kai kuriais atvejais gali būti mutavimas tėvų tėvų ląstelėse. Kitaip tariant, teratogeninis poveikis šiuo atveju netiesiogiai (per mutacija) ir uždelstas (poveikis nuo tėvų atliekami dar gerokai prieš nėštumo pradžios). Tokiais atvejais kiaušinėlis apvaisintas gali būti nepakankama, kuri automatiškai veda arba prie jos samprata ar jo nenormalaus vystymosi po apvaisinimo, kuris, savo ruožtu, gali sukelti savaiminį nutraukimo ar embriono vystymosi, arba formavimosi tam tikrų anomalijų vaisiui neįmanoma. Pavyzdys yra metotreksato vartojimas moterims už konservatyvaus gydymo negimdinio nėštumo tikslu. Kaip ir kiti citotoksiniai narkotikų, narkotikų slopina mitozę ir slopina aktyviai proliferuojančias ląsteles, įskaitant lytį augimą. Tokių moterų nėštumas yra susijęs su dideliu vaisiaus vystymosi sutrikimų pavojumi. Dėl vėžio sukėlėjų farmakodinamika tepdami jų reprodukcinio amžiaus moterims išliks kūdikį su apsigimimais, kad reikia atsižvelgti planuojant nėštumą šiems pacientams rizika. Po antineoplastinė terapija, vaisingo amžiaus moterims turėtų būti daroma nuoroda į rizikos vaisiaus apsigimimų grupės, kuri dar reikalauja prenatalinė diagnostika, pradedant nuo ankstyvo nėštumo metu.

Jie atstovauja tam tikrą pavojų ir preparatai, kurie sukelia ilgalaikes veiksmų, kurie, kai jos yra įvežamos ne nėščiai moteriai, ilgą laiką kraujyje ir gali turėti neigiamą poveikį vaisiui atveju nėštumo per šį laikotarpį. Pavyzdžiui, etretinate - vienas metabolitas acitretinu, sintetinis analogas, retino rūgšties, kuri yra plačiai naudojami Pastaraisiais metais psoriazės ir įgimto ichtiozės gydymo, - turi pusinės 120 dienų eksperimente turi teratogeninio poveikio. Kaip ir kitų sintetinių retinoidais, jis priklauso medžiagų klasei, tai yra absoliučiai draudžiama vartoti nėštumo metu, kadangi jis sukelia anomalijos galūnių, kaulai veido ir kaukolės, širdies, centrinės nervų, šlapimo ir dauginimosi sistemas, hipoplazija ausis.

Sintetinis progestino medroksiprogesteronas depo formoje yra naudojamas kontraceptikai. Vienkartinė injekcija suteikia kontracepcijos poveikį 3 mėnesiams, tačiau vėliau, kai vaistas nebeturi šio poveikio, jo pėdsakai nustatomi kraujyje 9-12 mėnesių. Sintetiniai progestinai taip pat priklauso vaistų grupei, kuri nėštumo metu visiškai draudžiama. Jei atsisakoma vartoti vaistą prieš saugaus nėštumo laiką, 2 metų pacientai turėtų naudoti kitus kontracepcijos metodus.

Kaip vaistai veikia vaisius?

Dažniausiai vaisiaus vystymosi sutrikimai yra netinkamo apvaisinto kiaušinio vystymosi dėl nepalankių veiksnių, ypač vaistų, rezultatas. Šiuo atveju šio veiksnio įtakos periodas yra labai svarbus. Taikoma asmeniui išskirti tris tokius laikotarpius:

1. iki 3 savaičių. Nėštumas (baltogenezės laikotarpis). Jis pasižymi greitu zigoto segmentavimu, blastomerų ir blastocistų formavimu. Atsižvelgiant į tai, kad per šį laikotarpį yra ne atskirų organų ir sistemų embriono, ilgą laiką buvo manoma, kad per šį laikotarpį embrionas yra nejautri narkotikų diferenciacija. Vėliau buvo įrodyta, kad narkotikų pirmųjų nėštumo stadijose, nors tai kartu gali būti pateikiama išsigimimų embrionų plėtrą, bet kaip taisyklė, veda į mirtį (embrioletalny efektas) ir spontaninio aborto veiksmų. Nuo narkotikų poveikis tokiais atvejais yra atliekami prieš nėštumo fakto nustatymo, dažnai yra nėštumo nutraukimo faktas moteris nepastebima arba laikomas atidėti kitą menstruacijas pradžią. Išsami histologinė ir embriologinė abortų analizė parodė, kad vaistų poveikis šiuo laikotarpiu būdingas daugiausia dėl bendro toksiškumo. Taip pat įrodyta, kad šiuo laikotarpiu daug medžiagų yra aktyvūs teratogenai (ciklofosfamidas, estrogenai);
2. 4-9-osios nėštumo savaitės (organogenezės periodas) yra laikomi labiausiai kritiniu laiku, kai žmonės gimdo defektus. Per šį laikotarpį intensyviai sunaikinami gemalinės ląstelės, jų migracija ir diferenciacija į įvairius organus. Iki 56-osios dienos (10 savaičių) nėštumo metu susidaro pagrindiniai organai ir sistemos, be nervų, lytinių organų ir jutimo organų, kurių histogenezė trunka iki 150 dienų. Per šį laikotarpį beveik visi vaistai yra perkelti iš motinos kraujo į embrioną, o jų koncentracija motinos ir vaisiaus kraujyje yra beveik vienoda. Tuo pačiu metu vaisiaus ląstelių struktūros yra labiau jautrūs vaistų veikimui nei motinos organizmo ląstelėms, dėl kurių normalus morfogenezė gali būti sutrikusi ir gali būti suformuotos įgimtos anomalijos;
3. vaisiaus laikotarpis, kurio pradžioje jau atsiranda pagrindinių organų diferenciacija, pasižymi histogenezė ir vaisiaus augimu. Šiuo laikotarpiu jau vyksta vaistų preparatų biotransformacija motinos-placentos-vaisiaus sistemoje. Sukurta placenta pradeda vykdyti barjerinę funkciją, todėl vaisto koncentracija vaisyje paprastai yra mažesnė nei motinos kūne. Neigiamas vaistų poveikis šiuo laikotarpiu paprastai nesukelia bendrų struktūrinių ar specifinių vystymosi sutrikimų ir būdingas vaisiaus augimo sulėtėjimas. Tuo pačiu metu išsaugomas jų galimas poveikis nervų sistemos, klausos, regėjimo, lytinės sistemos, ypač moteriškos, vystymuisi, taip pat vaisiaus formos metabolinėms ir funkcinėms sistemoms. Taigi, optinio atrofija, kurtumas, hidrocefalija ir protinis atsilikimas buvo pranešta naujagimiams, kurių motinos naudojamas kumarino darinio varfariną II ir net III nėštumo trimestras. Tuo pačiu metu suformuota aukščiau aprašytą reiškinį "elgsenos" teratogeninį poveikį susijusio, be abejo, tai yra pažeidžiant bauda diferenciacijos medžiagų apykaitos procesus smegenų audiniuose ir funkcinių jungčių neuronų pagal lytiniais steroidinių hormonų įtakos procesus.

Be poveikio laikotarpio, vaisto teratogeniškumas yra labai svarbus vaisto dozė, specifinis organizmo jautrumas vaisto veikimui ir paveldėtas asmenybės jautrumas tam tikro vaisto veikimui. Taigi, talidomido tragedija daugeliu atžvilgių atsitiko dėl to, kad šio vaisto poveikis eksperimente buvo tiriamas su žiurkėmis, žiurkėmis ir šunimis, kurie, kaip paaiškėjo, ateityje nėra jautrūs talidomido veikimui. Tuo pat metu pelės vaisiai pasirodė esą jautrūs acetilsalicilo rūgšties veiklai ir yra labai jautrūs gliukokortikosteroidams. Pastaroji, vartojama ankstyvose nėštumo stadijose, sukelia gomurio skilimą ne daugiau kaip 1% atvejų. Svarbu įvertinti tam tikrų narkotikų grupių nėštumo rizikos laipsnį. Remiantis Maisto ir vaistų administracijos (FDA) tarnybos rekomendacija, visi vaistai, priklausomai nuo rizikos laipsnio ir nepageidaujamo poveikio, ypač teratogeninio poveikio vaisiui laipsnio, skirstomi į penkias grupes.

1. X kategorija - preparatai, kurių teratogeninis poveikis yra įrodytas eksperimente ir klinikoje. Nėštumo metu jų vartojimo rizika viršija galimą naudą, dėl kurios jie yra kategoriškai kontraindikuotini nėščioms moterims.
2. D kategorija - nustatomi preparatai, teratogeniniai ar kiti neigiami vaisiui. Jų naudojimas nėštumo metu yra rizikingas, tačiau jis yra mažesnis už tikėtiną naudą.
3. C kategorija - preparatai, kurių teratogeninis ar embriotoksinis poveikis nustatytas eksperimento metu, bet klinikiniai tyrimai nebuvo atlikti. Paraiškos naudojimas viršija riziką.
4. B kategorija - preparatai, kurių teratogeninis poveikis nebuvo aptiktas eksperimente, ir embriotoksinis poveikis nebuvo nustatytas vaikams, kurių motinos vartojo šį vaistą.
5. A kategorija. Neigiamas vaisto poveikis vaisiui nebuvo nustatytas eksperimente ir kontroliuojamuose klinikiniuose tyrimuose.

Vaistiniai preparatai, kuriems nėštumo metu visiškai draudžiama (X kategorija)

Vaistiniai preparatai	Poveikis vaisiui
Aminotiulinas	Keletas anomalijų, vaisiaus vystymosi postnatalinis slopinimas, kaukolės veido dalies anomalijos, vaisiaus mirtis
Androgenizmas	Moteriškojo vaisiaus maskulizavimas, galūnių sutrumpinimas, trachėjos anomalijos, stemplė, širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimai
Diethylstilbestrol	Makšties adenokarcinoma, gimdos kaklelio patologija, varpos ir sėklidžių patologija
Streptomicinas	Kurtis
Diulfiramas	Savavališkas abortas, galūnių skilimas, klubo pėdos
Ergotaminas	Savavališkas abortas, centrinės nervų sistemos sudirginimo simptomai
Estrogenai	Įgimtos širdies ydos, vyrų vaisiaus feminizacija, kraujagyslių anomalijos
Inhaliaciniai anestetikai	Savavališkas abortas, defektai
Jodai, jodas 131	Goiteris, hipotireozė, kretinizmas
chinino	Psichinis atpalaidavimas, ototoksiškumas, įgimta glaukoma, šlapimo ir reprodukcinių sistemų sutrikimai, vaisiaus mirtis
Talidomidas	Galūnių defektai, širdies, inkstų ir virškinamojo trakto anomalijos
Trimethadione	Būdingas veido (Y-formos antakiai, epikant, neišvystytos ir mažas pozicija ausyse, nedidelio dantų, vilko gomurio, žemos rinkinys akys), širdies anomalijų, stemplės, trachėjos, protinio atsilikimo
Sintetiniai retinoidai (izotretinoinas, etretinatas)	Galūnių anomalijos, kaukolės veido dalis, širdies defektai, centrinė nervų sistema (hidrocefalija, kurtumas), šlapimo ir reprodukcinės sistemos, auskarų neišsivystymas. Psichinis lėtėjimas (> 50%)
Raloksifenas	Reprodukcinės sistemos vystymosi pažeidimai
Progestinai (19-nesteroidai)	Moteriškojo vaisiaus maskulizavimas, klitorio padidėjimas, lytinio raiščio suliejimas

Vaistiniai preparatai, kurių vartojimas nėštumo metu yra susijęs su dideliu pavojumi (B kategorija)

Vaistiniai preparatai	Pasekmės naujagimiui
Antibiotikai Tetratsiklinы (doksiciklino, demeklopiklin, minociklinui) Aminoglikozidы (amikacino, kanamicino, neomicino, netilmicino, tobramicino) Ftorhinolonы Chloramfenikolis (levomitsetin)	Saugus pirmąsias 18 nėštumo savaičių. Vėliau priežastis diskoloratsiyu dantų (rudos spalvos), hipoplazija dantų emalio, kaulų displazijos įgimtas kurtumas, nefrotoksinis poveikis Veikdamas kremzlės (hondrotoksichnost) agranulocitozė, aplastinė anemija, pilka sindromas naujagimių
Nitrofurintoin	Hemolizė, geltona dantų spalva, hiperbilirubinemija naujagimiui
Antivirusinių agentų gancikloviro ribavirino zalcitabinas	Eksperimento metu jis turi teratogeninį ir embriotoksinį poveikį, jis turi teratogeninį ir (arba) embrioną mirtiną poveikį beveik visose gyvūnų rūšyse. Teratogeninis poveikis aprašytas dviejų rūšių gyvūnuose
Priešgrybeliniai yra Griseofulvin Fluconazole	Artropatija . Vienkartinė 150 mg dozė neigiamai veikia nėštumo eigą. Reguliarus 400-800 mg per parą vartojimas sukelia gimdos malformacijas
Antiparazitiniai vaistai Albendazolas	Kai kurių rūšių gyvūnų eksperimentas buvo registruotas teratogeninis poveikis
Antidepresantai Ličio karbonatas Tricikliniai MAO inhibitoriai	Įgimtos širdies ydos (1: 150), dažniausiai Ebšteinas anketa anomalija, širdies aritmija, gūžys, CNS slopinimas, hipotenzija, naujagimių cianozė sutrikimai Kvėpavimo sistemos, tachikardija, šlapimo susilaikymas, distreso sindromas naujagimio lėčiau plėtros vaisiui ir naujagimiui, sutrikusi elgsena reakcijos
Kumarino dariniai	Varfarino (kumarino) embriopatija kaip nosies hipoplazijos, Susiję su Hanojus atrezijos, chondrodisplazijos, apakimo, kurtumą, hidrocefalija, macrocephaly, protinio atsilikimo
Indometacinas	Priešlaikinis uždarymas arteriniam latakui, plaučių hipertenzija, ilgalaikis naudojimas - augimo sulėtėjimas, sutrikusi širdies ir plaučių pritaikymas (daugiau pavojingas III trimestro)
Antikonvulsantiniai vaistai Fenitoinas (difeninas) Valproo rūgštis Fenobarbitalis	Hidantoinas vaisiaus sindromas (pratęstas plokščia ir mažai yra gręžinys, trumpa nosis, ptozė, hypertelorism, hipoplazija viršutinio žandikaulio, didelė burna, atsikišusių lūpų, kiškio lūpa ir pan.) Spina bifida, kiškio gomurys, dažnai nedidelių anomalijos - hemangioma, kirkšnies išvarža, neatitikimas recti, telangiectasias, hypertelorism deformacija ausų, lėtas vystymasis. CNS depresija, klausos praradimas, anemija, drebulys, nutraukimo sindromas, hipertenzija
AKF inhibitoriai	Vandens trūkumas, prasta mityba, galūnių kontraktūros, deformacija veido regione kaukolės, plaučių hipoplazija, kartais Antenatal mirtis (daugiau pavojingas II nėštumo pusėje)
Kartotinis	Nosies gleivinės hiperemija, hipotermija, bradikardija, CNS depresija, mieguistumas
Chlorhorinas	Nervų sutrikimai, klausa, pusiausvyra, regėjimas
Antinavikiniai vaistai	Keletas deformacijų, šaldytų nėštumų, vaisiaus gimdos vaisiaus augimo sulėtėjimas
Antithyroidiniai vaistai (tiamazolas)	Goiteris, galvos odos vidurinė dalis
Inhibitoriai hipofizės hormono danazoliu Gesterinon	Gavusi priėmimą po 8 ned., Nuo susiformavimo momento gali sukelti vyriškumą motinos vaisiui. Gali sukelti moteriško vaisiaus maskulinizaciją
Benzodiazepino dariniai (diazepamas, hozepidas)	Depresija, mieguistumas naujagimio metu (dėl labai lėto eliminacijos), Retai - vystymosi nepakankamumas, panašus į alkoholio vaisiaus sindromą, įgimtas širdies ir kraujagyslių malformacijas (neįrodytas)
Vitaminas D didelėje dozėje	Organų kalcinimas
Penicilaminas	Galimi jungiamojo audinio vystymosi defektai - vystymosi delsimas, odos patologija, venų varikozė, venų kraujagyslių trapumas, išvarža

Apibendrinant, norėčiau pažymėti, kad nepaisant 40 metų nuo pirmojo aprašymo atvejais narkotikų teratogeninį poveikį, šios problemos tyrimas yra vis dar labai lieka pirminės kaupimo ir suvokimo medžiagos, kuri yra stadijoje dėl kelių priežasčių. Tik palyginti nedidelė sąrašas narkotikų yra sistemingai naudojami ir ne visada gali būti atšauktas pacientui dėl nėštumo (protivoepileticheskie, tuberkuliozė, raminamųjų nuo psichikos ligų, geriamųjų preparatų nuo cukrinio diabeto gydymui, antikoaguliantai po protezavimo širdies vožtuvų ir tt). Tai yra šalutinis poveikis šių vaistų vaisiui, kuris buvo išsamiai ištirtas. Kasmet medicinos praktikoje įgyvendino naujų vaistų skaičių, dažnai su iš esmės naujos cheminės struktūros, ir nors pagal tarptautines taisykles ištirti jų galimas teratogeninis poveikis, yra rūšių skirtumai, kurie neleidžia ties ikiklinikinių tyrimų ir klinikinių tyrimų etape visapusiškai įvertinti vaisto saugumą teratogeninio poveikio planas. Šie duomenys gali būti gaunami tik su brangaus daugiacentrio farmakologinės analizės epidemiologinių tyrimų su dideliu masyvas Vaistai pacientų naudojimui. Didelių sunkumų atstovauja sąmatą ilgalaikis poveikis narkotikų vartojimą nėštumo metu, ypač kai kalbama apie jų galimą poveikį psichinės būklės ar elgesio reakcijų asmens, nes jų funkcijos gali būti ne tik narkotikų vartojimo pasekmė, bet taip pat nustatė, genetiškai nustatytais veiksniais nustatoma, socialines sąlygas ir švietimas asmeniui, taip pat kitų priešiškų veiksmų (įskaitant cheminių medžiagų) veiksnių, įregistruojant kai vaisiaus anomalijos Ar vaiką po naudojant narkotikų nėščia, sunku atskirti, ar tai yra narkotikas ar poveikio vaisiui ligos sukėlėjo, kuris sukėlė už narkotikų poreikį pasekmė, rezultatas.

Įvairių specialybių gydytojai, atsižvelgdami į jų kasdienę veiklą, iki šiol sukaupę faktus, galės optimizuoti ligų farmakoterapiją prieš nėštumą ir nėštumo metu bei išvengti vaistų šalutinio poveikio vaisiui.