Nutukimas kaip „laiko greitintuvas“: 30 metų amžiaus žmonėms nustatyti priešlaikinio senėjimo molekuliniai signalai

Ar įmanoma „pasenti“ ląstelių lygmeniu iki 30 metų? „JAMA Network Open“ atliktas tyrimas, kuriame panaudoti Čilės kohortos duomenys, rodo, kad ilgalaikis nutukimas nuo vaikystės ar paauglystės tarp 28–31 metų amžiaus jaunuolių yra susijęs su daugybe pagreitėjusio senėjimo biožymenų – nuo epigenetinių laikrodžių ir telomerų trumpėjimo iki lėtinio uždegimo. Vidutiniškai „ilgaamžių nutukusių žmonių“ epigenetinis amžius buvo 15–16 % didesnis nei jų paso amžius, o kai kurių dalyvių – net 48 % didesnis nei jų paso amžius.

Tyrimo kontekstas

Nutukimas vis dažniau prasideda ne suaugus, o vaikystėje ir paauglystėje, iš „čia ir dabar būsenos“ virsdamas ilgalaikiu poveikiu. Kuo ilgiau organizmas gyvena antsvorio sąlygomis, tuo daugiau kaupiasi metabolinis ir uždegiminis stresas, susidaro vadinamoji alostatinė apkrova. Šiame kontekste klausimas nebėra tik apie kilogramus ir diabeto riziką po dešimtmečio, bet apie tai, ar ilgalaikis nutukimas pagreitina pačius biologinius senėjimo procesus – gerokai prieš klinikines diagnozes.

Pastaraisiais metais atsirado įrankių, leidžiančių tai kiekybiškai patikrinti. Tai epigenetiniai „laikrodžiai“ (amžiaus įvertinimas pagal DNR metilinimo modelius), telomerų ilgis (ląstelių dalijimosi / streso žymuo) ir „uždegiminio senėjimo“ požymių grupė (ds-CRB, IL-6 ir kt.). Nemažai tyrimų, atliktų su vidutinio amžiaus suaugusiaisiais, parodė ryšį tarp padidėjusio KMI ir metabolinio sindromo bei šių žymenų pagreitėjimo. Tačiau duomenų apie jaunus suaugusiuosius yra nedaug: tai dažnai skerspjūvio tyrimai ir trumpi stebėjimai, kai sunku atskirti nutukimo trukmės poveikį nuo dabartinio svorio.

Štai kodėl išilginės kohortos, stebimos nuo gimimo, yra labai svarbios. Jos leidžia mums rekonstruoti kūno masės trajektorijas – kada prasidėjo nutukimas, kiek metų jis trunka – ir palyginti jas su keliais „inkariniais“ senėjimo biožymenimis. Šis metodas atsisako redukcijos prie vieno rodiklio ir pateikia sisteminį vaizdą: jei epigenetinis laikrodis yra „greitas“, telomeros yra trumpesnės, o uždegimo žymenys yra aukštesni jau 28–31 metų amžiaus, tai yra stiprus argumentas, patvirtinantis pagreitėjusio biologinio senėjimo hipotezę esant ilgalaikiam nutukimui.

Praktinė motyvacija akivaizdi. Jei „nutukimo“ poveikio trukmė numato „tarpą“ tarp paso ir biologinio amžiaus jaunystėje, tai prevencijos langas yra vaikystė ir paauglystė. Ankstyvas nutukimo trajektorijos nutraukimas gali ne tik sumažinti kardiometabolinę riziką, bet ir „sinchronizuoti laikrodį“ – sulėtinti biologinio nusidėvėjimo kaupimąsi, kuris kitaip pasireikštų lėtinėmis ligomis jau trečiąjį ar ketvirtąjį gyvenimo dešimtmetį.

Ką tiksliai mokslininkai padarė?

• Jie paėmė dalyvius iš seniausios Čilės kohortos – Santjago išilginio tyrimo: 205 žmones nuo 28 iki 31 metų amžiaus, vienodai paskirstytus tarp vyrų ir moterų.
• Jie buvo suskirstyti į tris grupes pagal jų KMI (kūno masės indekso) trajektoriją nuo gimimo:
  1. Visada sveikas KMI (n=89)
  2. Nutukimas nuo paauglystės (n = 43; vidutinė trukmė ≈13 metų)
  3. Nutukimas nuo ankstyvos vaikystės (n = 73; trukmė ≈27 metai)
• Buvo paimtas veninis kraujas, išskirtos ir išanalizuotos imuninės sistemos ląstelės:
  • Epigenetinis laikrodis (Horvath ir GrimAge) – pagrįstas >850 000 DNR vietų metilinimo modeliais.
  • Telomerų (chromosomų galinių dangtelių) ilgis.
  • Uždegiminių citokinų, augimo / metabolizmo hormonų (IGF-1/2, FGF-21, GDF-15), adipo- ir miokinų (leptino, apelino, irizino ir kt.) grupė.
  • Plius „klasikinės“ rizikos: juosmuo, kraujospūdis, insulinas ir HOMA-IR, lipidai, arterijų standumas (PWV), kepenų veikla (steatozė) ir kt.

Kodėl trajektorijos, o ne vienkartinis KMI? Nes organizmas reaguoja į krūvio trukmę. Dešimt metų nutukimo ≠ vieneri metai nutukimo – tai kitokia ląstelių „patirtis“.

Kas yra epigenetinis laikrodis ir telomeros?

• Įsivaizduokite DNR kaip knygą, o metilinimą – kaip lipdukus-žymes. Bėgant metams, jų modelis keičiasi gana nuspėjamai. Matematiniai modeliai (Horvatho laikrodis, GrimAge) biologinį amžių įvertina remdamiesi šiomis „žymėmis“.
• Telomeros yra apsauginiai chromosomų galiukai. Su kiekvienu ląstelės dalijimusi jos šiek tiek trumpėja. Vidutiniškai trumpesnės → senesnės (nors tai tik vienas iš portreto brūkštelėjimų).

Ką jie rado: „laikrodžiai bėga greitai“, trumpesnės telomeros, didesnis uždegimas

1) Epigenetinis amžius yra gerokai ankstesnis nei paso amžius

• Žmonėms, sergantiems ilgalaikiu nutukimu:
  • Horvatho amžius yra ≈+4,4 metų (≈+15 %) didesnis už chronologinį amžių paauglystėje ir ≈+4,7 metų (≈+16 %) vaikystėje.
  • Kai kuriems dalyviams skirtumas siekė +48 % (!).
• Tie, kurie visą gyvenimą išlaikė sveiką svorį, turi epigenetinį amžių, artimą jų paso amžiui.

2) Telomeros yra trumpesnės

• Vidutinės vertės: 8,01 kb (sveikas svoris), palyginti su 7,46–7,42 kb (ilgalaikis nutukimas).

Statistikams: Coheno f efekto dydžiai epigenetiniam laikrodžiui ir telomeroms yra dideli (≈0,65–0,81).

3) „Uždegiminis senėjimas“ ir signalizacijos sutrikimas

• Uždegimas: hs-CRB ir IL-6 yra žymiai didesni nutukusių žmonių grupėse (tai vadinama uždegimu).
• Maistinių medžiagų signalizacija ir mitostresas: FGF-21 ir GDF-15 kiekis yra padidėjęs (dažnai padidėja esant mitochondrijų stresui), IGF-1/IGF-2 kiekis sumažėja (jauniems žmonėms mažesnis jų kiekis paprastai nėra geras).
• Adipo-/miokinai: didesnis leptino, apelino, irizino kiekis – raumenų ir riebalų „derybų“ su kitais organais problemų požymiai.
• TNF-α, GDF-11 – reikšmingų skirtumų nėra.

4) 29 metų amžiaus asmenų, sergančių ilgalaikiu nutukimu, klinikinis fonas

• Didesnis juosmuo, didesnis sistolinis kraujospūdis, PWV, insulinas, HOMA-IR/HOMA-β, mažesnis DTL, dažnesnė kepenų steatozė (vidutinis Hamaguchi balas ≈4).
• Įdomu tai, kad grupės „nutukimas nuo paauglystės“ ir „nuo vaikystės“ pagal žalą beveik nesiskiria – pagrindinis veiksnys yra trukmė, o ne tikslus ligos pradžios amžius.

Kodėl nutukimas gali „sendinti“ ląsteles

Trumpai apie analizėje išryškėjusius „senėjimo požymius“:

1. Epigenetiniai pokyčiai – nutukimą lydi hormoniniai ir metaboliniai pokyčiai, kurie „pertvarko žymes“ DNR.
2. Telomerų dinamika – lėtinis uždegimas ir oksidacinis stresas spartina trumpėjimą.
3. Lėtinis uždegimas – visceraliniai riebalai, kaip endokrininis organas, išskiria uždegimą skatinančias molekules.
4. Mitochondrijų stresas – ląstelės energijos stotys veikia „nešvariu“ režimu; FGF-21, GDF-15 padidėja kaip „nerimo signalai“.
5. Tarpląstelinio bendravimo sutrikimas – leptino/irizino/apelino ir kt. pokyčiai iškreipia dialogą tarp raumenų, riebalų, kepenų, smegenų ir kraujagyslių.
6. Maistinių medžiagų signalizacijos sutrikimas – insulino/IGF ašis, jautrumas maistinių medžiagų signalams, autofagija – yra pagrindiniai senėjimo svertai.

Ką tai reiškia praktiškai?

Blogos naujienos: esant ilgalaikiam nutukimui, kai kuriems žmonėms „biologinis laikrodis“ iš tikrųjų veikia greičiau – ir jau sulaukus 30 metų.

Geros naujienos: šie laikrodžiai jautrūs gyvenimo būdui. Kitų tyrimų duomenimis, pagerėjęs miegas, sumažėjęs riebalų (ypač visceralinių riebalų) kiekis, reguliarus fizinis aktyvumas ir kalorijų bei kokybės kontroliuojamos dietos mažina uždegimą ir pagerina medžiagų apykaitos bei epigenetinius žymenis.

Kas dažniausiai rekomenduojama (aptarkite su gydytoju, ypač lėtinių ligų atveju):

• Kalorijų deficitas + mitybos kokybė: mažiau itin perdirbto maisto, daugiau visaverčių maisto produktų, baltymų, skaidulų; kontroliuojamas pridėtinis cukrus.
• Judėjimas: derinkite aerobinį (ištvermės) ir jėgos (raumenys = endokrininis organas, miokinai!) pratimus. Net 150–300 min. vidutinio krūvio per savaitę + 2–3 jėgos treniruotės jau yra daug.
• Miegas ir stresas: miego trūkumas ir lėtinis stresas skatina sisteminį uždegimą ir potraukį kaloringam maistui.
• Medicininis stebėjimas: kraujospūdis, lipidai, gliukozė/insulinas, kepenų veikla. Jei nurodyta, aptarkite vaistų sukeltą svorio kritimą (įskaitant šiuolaikinius vaistus) ir gretutines ligas.
• Seka > idealumas: kūnui rūpi savaičių ir mėnesių suma „žaliojoje zonoje“, o ne vienas „idealus“ mėnuo.

Darbo stipriosios ir silpnosios pusės

Stiprybės:

• Tikros KMI trajektorijos nuo gimimo, o ne vienkartinė nuotrauka.
• Platus molekulinių žymenų rinkinys, ne tik vienas ar du indikatoriai.
• Dideli efekto dydžiai (statistiškai nereikšmingi).

Apribojimai:

• Stebėjimo tyrimas: rodo ryšį, o ne įrodytą priežastinį ryšį.
• Kohorta iš Čilės: aplinka / etninė priklausomybė / mityba – jų pačių; išvadų perkeliamumas reikalauja atsargumo.
• KMI yra apytikslis rodiklis (jis nerodo riebalų pasiskirstymo), nors ir praktiškas.
• Nežinome, kas pasirodė pirmiausia – senatviniai požymiai ar medžiagų apykaitos sutrikimas (nors kai kuriems be akivaizdžių gretutinių ligų „laikrodis“ jau bėgo greitai).

Ką mokslas turėtų toliau tikrinti?

• Atsitiktinės atrankos tyrimai: ar galime „atsukti“ epigenetinį laikrodį numesdami svorio (dieta / mankšta / vaistai) ir mažindami uždegimą?
• Visceralinių riebalų ir sarkopenijos (raumenų masės) vaidmuo biologiniame amžiuje.
• Multiomika + organų vizualizacija (kepenys, kraujagyslės) tiksliems mechanizmams.
• Poveikis palikuonims (epigenetinis paveldimumas reprodukcinio amžiaus žmonėms).

Išvada

Jaunų suaugusiųjų ilgalaikis nutukimas yra susijęs su tuo, kad jų ląstelės demonstruoja pagreitėjusį biologinį senėjimą – dėl epigenetinio laikrodžio, telomerų ir visos signalų kaskados (uždegimo, mitosterešo, hormonų/miokinų). Lemiamą vaidmenį atlieka antsvorio trukmė. Geros žinios yra tai, kad biologinis amžius yra plastiškas: kuo greičiau sumažinsime uždegimą ir visceralinius riebalus, stiprinsime raumenis, miegą ir medžiagų apykaitos kontrolę, tuo didesnė tikimybė sulėtinti „laikrodį“.

Šaltinis: Correa-Burrows P., Burrows R., Albala C. ir kt. Ilgalaikis nutukimas ir biologinis jaunų suaugusiųjų senėjimas. JAMA Network Open. 2025;8(7):e2520011. Visas tekstas prieinamas (PMC). doi:10.1001/jamanetworkopen.2025.20011