Vaikų hipofizės anemija (hipopituitarizmas)

Somatotropinio hormono (STH) metabolinis poveikis yra sudėtingas ir pasireiškia priklausomai nuo vartojimo vietos. Augimo hormonas yra pagrindinis tiesinį augimą stimuliuojantis hormonas. Jis skatina kaulų augimą ilgio atžvilgiu, vidaus organų augimą ir diferenciaciją bei raumeninio audinio vystymąsi.

Augimo hormono trūkumas išsivysto dėl pirminio augimo hormono sekrecijos sutrikimo hipofizėje arba dėl hipotalamo reguliacijos sutrikimo.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Priežastys vaiko hipofizės nanizmas.

Organizmo augimą kontroliuoja daugybė veiksnių. Augimo sulėtėjimą gali sukelti genetiniai endokrininės reguliacijos defektai, somatinės lėtinės ligos ir socialinė atskirtis. Hormoninį augimo procesų reguliavimą vykdo somatotropino, skydliaukės hormonų, insulino, gliukokortikoidų, antinksčių androgenų ir lytinių hormonų sąveika. Vieno iš jų nepakankamumas (sumažėjusi sekrecija ar sutrikęs priėmimas) gali lemti vieną ar kitą klinikinį augimo sulėtėjimo variantą.

Hipopituitarizmo etiologija yra labai įvairi.

• Įgimtas augimo hormono trūkumas.
  • Paveldimas (augimo hormono geno, hipofizės transkripcijos faktoriaus, STH-RH receptoriaus geno patologija).
  • Idiopatinis GH-RH trūkumas.
  • Hipotalaminės-hipofizės sistemos vystymosi sutrikimai.
• Įgytas augimo hormono trūkumas.
  • Hipotalamo ir hipofizės navikai (kraniofaringioma, hamartoma, neurofibroma, germinoma, hipofizės adenoma).
  • Kitų smegenų dalių navikai (regos nervo chiasmos glioma).
  • Traumos.
  • Infekcinės ligos (virusinis, bakterinis encefalitas ir meningitas, nespecifinis hipofizitas).
  • Supraseliarinės arachnoidinės cistos, hidrocefalija.
  • Kraujagyslių patologija (hipofizės kraujagyslių aneurizmos, hipofizės infarktas).
  • Galvos ir kaklo apšvitinimas.
  • Chemoterapijos toksinis poveikis.
  • Infiltracinės ligos (histiocitozė, sarkoidozė).
  • Laikinas (konstitucinis augimo ir brendimo vėlavimas, psichosocialinis nykštukinis augimas).
• Periferinis atsparumas augimo hormono veikimui.
  • Augimo hormono receptoriaus geno patologija (mutacijos) (Larono sindromas, afrikinis nykštukinis nykštukas).
  • Biologiškai neaktyvus augimo hormonas.
  • Atsparumas insulinui panašiam augimo faktoriui (IGF-1).

[ 4 ], [ 5 ]

Pathogenesis

Augimo hormono trūkumas sumažina insulino tipo augimo faktorių (baltymų sintezės stimuliatorių), fibroblastų augimo faktoriaus (stimuliuoja kremzlių ląstelių, raiščių, sąnarių jungiamojo audinio dalijimąsi), odos epidermio augimo faktoriaus, trombocitų augimo faktorių, leukocitų, eritropoetino, nervų ir kt. sintezę kepenyse, inkstuose ir kituose organuose. Sumažėja gliukozės panaudojimas, slopinama lipolizė ir gliukoneogenezė. Sumažėjusi gonadotropinų, TSH, AKTH sekrecija sumažina skydliaukės, antinksčių žievės, lytinių liaukų funkciją.

Kombinuotas augimo hormono, TSH ir prolaktino trūkumas, kurį sukelia genetinis Pit-1 geno (arba hipofizės specifinio transkripcijos faktoriaus) defektas, sukelia hipotirozės simptomų atsiradimą esant dideliam augimo sulėtėjimui; gali būti pastebėta bradikardija, vidurių užkietėjimas, sausa oda ir lytinio vystymosi stoka.

Prop-1 geno genetinis defektas pasireiškia prolaktino, TSH, AKTH, liuteotropinio (LH) ir folikulus stimuliuojančio hormono (FSH) sekrecijos trūkumu kartu su augimo hormono trūkumu. Kai sutrikdomi Pit-1 ir Prop-1 genai, pirmiausia išsivysto augimo hormono trūkumas, o vėliau – ir kitų adenohipofizės hormonų sekrecijos sutrikimas.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Simptomai vaiko hipofizės nanizmas.

Pacientams, kuriems nėra matomo hipofizės pažeidimo, esant ryškiam augimo sulėtėjimui, augimo tempo sulėtėjimui ir kaulų brendimui, būdingos normalios kūno proporcijos. Pediatras turėtų nubraižyti kiekvieno vaiko, turinčio augimo sutrikimą, augimo kreivę. Kai kuriems vaikams augimo sulėtėjimas pastebimas iki metų pabaigos, tačiau dažniau augimo sulėtėjimas tampa akivaizdus ir per 2–4 metus pasiekia tris standartinius nuokrypius nuo vidutinio bendraamžių ūgio. Būdingi smulkūs veido bruožai, ploni plaukai, aukštas balsas, apvali galva, trumpas kaklas, mažos rankos ir kojos. Kūno tipas infantilus, suglebusi, sausa oda su gelsvu atspalviu. Lytiniai organai neišsivystę, nėra antrinių lytinių požymių. Kartais pastebima simptominė hipoglikemija, dažniausiai tuščiu skrandžiu. Intelektas, kaip taisyklė, nenukenčia.

Vystantis destruktyviems procesams pagumburio-hipofizės srityje, dwarfizmas išsivysto bet kuriame amžiuje. Tokiu atveju augimas sustoja, atsiranda astenija. Lytinis brendimas nevyksta, o jei jis jau prasidėjęs, gali regresuoti. Kartais atsiranda necukrinio diabeto simptomų – troškulys, poliurija. Augantis navikas gali sukelti galvos skausmą, vėmimą, regos sutrikimus, traukulius. Paprastai augimo sulėtėjimas eina prieš neurologinių simptomų atsiradimą.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Diagnostika vaiko hipofizės nanizmas.

Augimo sulėtėjimo nustatymas daugiausia grindžiamas antropometriniais duomenimis: standartinio nuokrypio (SN) augimo koeficientas yra mažesnis nei -2 chronologiniam amžiui ir lyčiai, augimo tempas yra mažesnis nei 4 cm per metus, o kūno tipas yra proporcinis.

Instrumentiniai tyrimai

Būdingas vėluojantis kaulų amžius (daugiau nei 2 metai chronologinio amžiaus atžvilgiu). MRT atskleidžia morfologinius pokyčius pagumburio-hipofizės srityje (hipofizės hipoplazija arba aplazija, hipofizės kotelio plyšimo sindromas, neurohipofizės ektopija, gretutinės anomalijos).

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Laboratoriniai tyrimai

Augimo hormono trūkumo diagnozė apima stimuliacijos testus. Vienkartinis augimo hormono nustatymas kraujyje somatotropinio trūkumo diagnozei neturi diagnostinės vertės dėl epizodinio sekrecijos pobūdžio. Augimo hormonas į kraują somatotrofų išsiskiria kas 20–30 minučių. STH stimuliuojantys testai pagrįsti įvairių vaistų gebėjimu stimuliuoti augimo hormono sekreciją, tai insulinas, argininas, dopaminas, STH-RH, klonidinas. Klonidinas skiriamas 0,15 mg/m² ^kūno paviršiaus doze, kraujo mėginiai imami kas 30 minučių 2,5 valandos. Visiškas somatotropinis trūkumas diagnozuojamas, kai augimo hormono išsiskyrimas stimuliacijos fone yra mažesnis nei 7 ng/ml, dalinis trūkumas – kai išsiskyrimo pikas yra nuo 7 iki 10 ng/ml.

Insuliną primenančių augimo faktorių – IGF-1, IGF-2 ir IGF surišančio baltymo-3 – nustatymas yra vienas iš diagnostiškai reikšmingiausių tyrimų, skirtų dwarfizmui patvirtinti. STH trūkumas glaudžiai koreliuoja su sumažėjusiu IGF-1, IGF-2 ir IGF surišančio baltymo-3 kiekiu.

Diferencialinė diagnostika

Diferencinė somatotropinio nepakankamumo diagnostika atliekama esant konstituciniam augimo ir brendimo atsilikimui. Vaikas, kurio tėvai anksčiau turėjo augimo ir brendimo atsilikimo požymių, turi didelę tikimybę paveldėti šį raidos modelį.

Tokie vaikai gimimo metu yra normalaus svorio ir ūgio, normaliai auga iki 2 metų, vėliau augimo tempas mažėja. Kaulų amžius, kaip taisyklė, atitinka augimo amžių. Augimo greitis yra ne mažesnis kaip 5 cm per metus. Stimuliacijos testai atskleidžia reikšmingą augimo hormono išsiskyrimą (daugiau nei 10 ng/ml), tačiau sumažėjusi integruota paros augimo hormono sekrecija. Lytinis brendimas vėluoja dėl kaulų amžiaus vėlavimo laikotarpio. Galutinio ūgio pasiekimo laikas yra nutolęs laike, galutinis ūgis paprastai būna normalus be hormonų terapijos.

Sunkiausia diferencinė diagnozė yra esant žemo ūgio sindrominėms formoms:

Larono sindromas yra receptorių nejautrumo augimo hormonui sindromas. Šios ligos molekulinis pagrindas yra įvairių tipų STH receptoriaus geno mutacijos. Šiuo atveju augimo hormono sekrecija nesutrinka, tačiau yra receptorių nejautrumas augimo hormonui tikslinių audinių lygmenyje. Klinikiniai simptomai yra panašūs į tuos, kurie pasireiškia vaikams, sergantiems įgimtu augimo hormono trūkumu.

Hormoninės charakteristikos apima aukštą arba normalų bazinį augimo hormono kiekį kraujyje, hipererginę augimo hormono reakciją į STH stimuliuojančius testus, žemą IGF ir IGF surišančio baltymo-3 kiekį kraujyje.

Larono sindromui diagnozuoti naudojamas IGF-1 stimuliuojantis testas – augimo hormono preparato įvedimas ir IGF-1 bei IGF-BP-3 lygio nustatymas iš pradžių ir kitą dieną po testo pabaigos. Vaikams, sergantiems Larono sindromu, IGF padidėjimo stimuliacijos fone nėra, kitaip nei vaikams, sergantiems hipofizės nykštukiniu augimu.

Jau pirmajame vaikų, turinčių augimo sulėtėjimą, diferencinės diagnostinės paieškos etape klinikinis tyrimas leidžia nustatyti pacientus, sergančius sindrominiu nykštukiniu augimu, nes daugeliui chromosomų patologijos formų būdingas tipiškas fenotipas. Tačiau tai nėra labai paprasta užduotis, nes žinoma daugiau nei 200 įgimtų genetinių sindromų, lydimų žemo ūgio.

Šereševskio Turnerio sindromas yra lytinių liaukų disgenezės sindromas. Dažnis yra 1:2000–1:2500 naujagimių. Chromosomų anomalijos:

• pilna monosomija 45X0 (57 %);
• 46X(Xq) izochromosoma (17%);
• mozaikinė monosomija 45X0/46XX;
• 45Х0/47ХХХ (12%);
• mozaikinė monosomija su Y chromosomos 45X0/45XY buvimu (4%) ir kt.

Klinikiniai simptomai yra šie: dwarfizmas, statinės formos krūtinė, plačiai išsidėstę speneliai, mažas plaukų augimas kaklo gale, alaro raukšlės ant kaklo, trumpas kaklas, gotikinis gomurys, ptozė, mikrognatija, alkūnių valgus deformacija, daugybiniai pigmentiniai apgamai, rankų ir kojų limfedema naujagimiams.

Susijusios ligos: aortos ir aortos vožtuvo defektai, šlapimo sistemos defektai, autoimuninis tiroiditas, alopecija, sutrikęs angliavandenių toleravimas.

Augimui skatinti nurodomas gydymas rekombinantiniu augimo hormonu. Lytinis vystymasis galimas taikant pakaitinę terapiją estrogenų ir progesterono preparatais.

Noonano sindromas. Liga yra sporadinė, tačiau galimas autosominis dominantinis paveldėjimas. Fenotipas panašus į Šereševskio-Turnerio sindromą. Kariotipas normalus. Berniukams pastebimas kriptorchidizmas ir uždelstas brendimas, dešinės širdies defektai. 50 % pacientų stebimas protinis atsilikimas. Galutinis berniukų ūgis yra 162 cm, mergaičių – 152 cm.

Kornelijos de Lange sindromui būdingas augimo sulėtėjimas nuo gimimo, protinis atsilikimas, suaugę antakiai, ptozė, ilgos, lenktos blakstienos, mikrogenija, maža nosis su priekyje atviromis šnervėmis, plonos lūpos, žemai įsitaisiusios ausys, hipertrichozė, mažas plaukų augimas ant kaktos ir kaklo, sindaktilija, ribotas alkūnių judrumas, skeleto asimetrija, kriptorchidizmas.

Sidabrinio-Raselo sindromui būdingas intrauterininis augimo sulėtėjimas, skeleto asimetrija, penktojo piršto sutrumpėjimas ir iškrypimas, trikampis veidas, siauros lūpos su nukarusiais kampučiais, priešlaikinis brendimas, įgimtas klubų išnirimas, inkstų anomalijos, hipospadijos ir protinis atsilikimas (kai kuriems pacientams).

Progeria – Hutchinson-Gilford sindromas – pasižymi priešlaikinio senėjimo požymiais, kurie išsivysto nuo 2-3 metų amžiaus, o vidutinė gyvenimo trukmė yra 12-13 metų.

Daugelis lėtinių ligų yra susijusios su reikšmingu augimo sulėtėjimu. Hipoksija, medžiagų apykaitos sutrikimai ir ilgalaikė intoksikacija lemia, kad neįmanoma realizuoti augimo procesus reguliuojančių hormonų biologinio poveikio, nepaisant pakankamos jų koncentracijos organizme. Šiuo atveju augimo tempas, kaip taisyklė, sulėtėja nuo somatinės ligos pradžios, vėluoja lytinis vystymasis, o kaulų amžius šiek tiek atsilieka nuo chronologinio amžiaus. Tokios ligos yra:

• skeleto sistemos ligos - achondroplazija, hipochondroplazija, osteogenezės imperfecta, mezolitinė displazija;
• žarnyno ligos - Krono liga, celiakija, malabsorbcijos sindromas, kasos cistinė fibrozė;
• mitybos sutrikimai – baltymų trūkumas (kwashiorkor), vitaminų trūkumas, mineralų trūkumas (cinko, geležies);
• inkstų ligos - lėtinis inkstų nepakankamumas, inkstų displazija, Fanconi nefronoftizė, inkstų kanalėlių acidozė, nefrogeninis diabetas insipidus;
• širdies ir kraujagyslių ligos - širdies ir kraujagyslių defektai, įgimtas ir ankstyvas karditas;
• medžiagų apykaitos ligos - glikogenozės, mukopolisacharidozės, lipoidozės;
• kraujo ligos - pjautuvinė ląstelių anemija, talasemija, hipoplastinė FA;
• endokrininės sistemos ligos - hipotireozė, lytinių liaukų disgenezė, Kušingo sindromas, PPR, nekompensuotas cukrinis diabetas.

Gydymas vaiko hipofizės nanizmas.

Esant somatotropiniam nepakankamumui, būtina nuolatinė pakaitinė terapija žmogaus augimo hormonu. Nuo 1985 m. naudojami rekombinantiniai augimo hormono preparatai. Patvirtinti vartoti Genotropin (Pfaizer), Saizen (Serono), Humatrop (Ely Lilly), Norditropin (NovoNordisk). Jų vartojimo indikacija yra augimo hormono trūkumas, patvirtintas hormoniniais tyrimais. Hipofizės dwarfizmo gydymas tęsiamas tol, kol uždaromos augimo zonos arba pasiekiamas socialiai priimtinas ūgis. Mergaitėms tai yra 155 cm, berniukams – 165 cm.

Kontraindikacijos: piktybiniai navikai, progresuojantis intrakranijinių navikų augimas.

Hipofizės dwarfizmo gydymo veiksmingumo kriterijus yra vaiko augimo tempo padidėjimas. Pirmaisiais metais vaikas paauga nuo 8 iki 13 cm, vėliau – po 5–6 cm per metus. Gydymas augimo hormonu nesukelia pagreitėjusio skeleto brendimo, o brendimas prasideda atitinkamame kaulų amžiuje.

Vaikams, sergantiems panhipopituitarizmu, be gydymo augimo hormonu, būtina pakaitinė terapija kitais hormonais – natrio levotiroksinu, gliukokortikosteroidais, desmopresinu. Gonadotropino trūkumo atveju skiriami lytiniai hormonai. Vaikams, sergantiems panhipopituitarizmu ir vėlyvuoju gydymu augimo hormonu, vėlyvuoju laikotarpiu stimuliuojamas brendimas, siekiant realizuoti vaiko augimo potencialą.

Prognozė

Pakaitinė terapija augimo hormono preparatais ir savalaikis skydliaukės, antinksčių ir lytinių hormonų preparatų skyrimas lemia palankią gyvenimo ir darbingumo prognozę vaikams, sergantiems įgimtomis hipopituitarizmo formomis. Esant įgytiems destruktyviems procesams hipofizėje, prognozė priklauso nuo patologinio proceso pobūdžio ir chirurginės intervencijos rezultatų.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]