Sisteminės raudonosios vilkligės priežastys

Sisteminės raudonosios vilkligės išsivystymo priežastys iki šiol nėra aiškios, todėl sunku diagnozuoti ir gydyti. Manoma, kad ligos vystymąsi įtakoja įvairūs endo- ir egzogeniniai veiksniai.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Sisteminė raudonoji vilkligė (SRV) yra lėtinė autoimuninės kilmės uždegiminė liga, kuriai būdingas jungiamojo audinio ir daugelio organizmo sistemų pažeidimas. SRV etiopatogenezė tebėra aktyvių tyrimų objektas, tačiau sukaupti duomenys leidžia teigti, kad liga turi polietiologinį pobūdį, tai yra, jos vystymąsi lemia daugelio veiksnių – genetinių, epigenetinių, imunologinių, hormoninių ir aplinkos – sąveika.

I. Genetinis polinkis

SRV genetinį pagrindą sudaro didelis šeimyninės agregacijos laipsnis, padidėjusi ligos rizika monozigotiniams dvyniams ir specifinių genetinių žymenų nustatymas. Tarp reikšmingiausių genetinių veiksnių reikėtų išskirti šiuos:

1. Pagrindinio histosuderinamumo komplekso (HLA) genai.
   Ypač svarbūs yra HLA II klasės aleliai, ypač HLA-DR2 ir HLA-DR3, kurie yra susiję su sutrikusiu autoantigenų pateikimu ir sumažėjusiu tolerancija jiems.

2. Komplemento sistemos genai.
   C1q, C2 ir C4 mutacijos arba trūkumai sutrikdo efektyvų apoptozės ląstelių pašalinimą, o tai skatina ląstelės viduje esančios medžiagos kaupimąsi ir autoimuninio atsako vystymąsi.

3. Signalinių molekulių ir transkripcijos faktorių genai.
   IRF5, IRF7, STAT4, TYK2, BLK, PTPN22 polimorfizmai, taip pat TLR receptorių mutacijos (ypač TLR7 ir TLR9) sustiprina įgimto imuniteto aktyvaciją, interferonų gamybą ir prisideda prie autoagresijos vystymosi.

Paveldimas polinkis nėra privaloma SLE priežastis, tačiau jis sukuria biologinį pagrindą, kuriuo remiantis patologiniai mechanizmai realizuojami veikiant kitiems veiksniams.

II. Epigenetiniai mechanizmai

Pastaraisiais metais epigenetiniai sutrikimai buvo laikomi pagrindiniais veiksniais, sukeliančiais autoimunines reakcijas sergant SLE, ypač nesant paveldimų mutacijų. Pagrindiniai epigenetiniai mechanizmai yra šie:

1. DNR hipometilinimas.
   Nustatyta, kad SLE sergančių pacientų CD4⁺ T limfocituose sumažėja genų, kontroliuojančių paviršiaus receptorių ir citokinų, tokių kaip CD11a, CD70 ir CD40L, raišką, metilinimas. Dėl to sutrinka autoagresyvių ląstelių aktyvacija ir proliferacija.

2. Histonų modifikacijos sutrikimai.
   Histonų acetilinimas ir metilinimas reguliuoja prieigą prie genetinės medžiagos. Šių procesų pokyčiai keičia pagrindinių imuninių genų, įskaitant tuos, kurie reguliuoja interferonų ir kitų uždegimą skatinančių molekulių gamybą, raišką.

3. MikroRNR (miRNR).
   Disbalansas tarp skirtingų miRNR gali paveikti imuninį atsaką reguliuojančių mRNR stabilumą ir transliaciją. Ypač svarbios yra miR-146a, miR-155, miR-21, kurios dalyvauja reguliuojant TLR signalizaciją ir B limfocitų aktyvaciją.

Epigenetines modifikacijas daugiausia sukelia išoriniai veiksniai, todėl jos yra pagrindinė grandis, įgyvendinant aplinkos veiksnius genetiškai predisponuotame dirvožemyje.

III. Imunologinės tolerancijos pažeidimas

Pagrindinis SLE vystymosi elementas yra imuninio tolerancijos savo ląstelių antigenams praradimas. Šis praradimas pasireiškia šiomis kryptimis:

1. Autoagresyvių T limfocitų aktyvacija

Sumažėjus reguliacinių T ląstelių (Treg) funkcijai, autoaktyvios CD4⁺ ląstelės atpažįsta savus antigenus ir sukelia B ląstelių atsaką.

2. B limfocitų hiperaktyvacija ir autoantikūnų susidarymas

B limfocitai, gavę signalą iš T ląstelių ir dendritinių ląstelių, diferencijuojasi į plazmines ląsteles ir pradeda gaminti autoantikūnus prieš DNR, histonus, ribonukleoproteinus ir kitus branduolio komponentus.

3. Įgimto imuniteto aktyvavimas interferonais

Plazmocitoidinės dendritinės ląstelės (pDC), aktyvuojamos DNR ir RNR turinčių imuninių kompleksų, gamina I tipo interferonus, kurie sustiprina uždegiminę kaskadą ir palaiko autoimuninių T ir B ląstelių aktyvaciją.

IV. Hormonų ir lyties įtaka

Didelis SRV paplitimas tarp moterų (santykis iki 9:1) rodo svarbų hormoninių veiksnių vaidmenį patogenezėje. Svarbiausi pastebėjimai:

• Estrogenai sustiprina imuninį atsaką, padidindami antikūnų gamybą ir aktyvuodami T helperus.
• Hormoniniai svyravimai brendimo metu, menstruacinis ciklas, nėštumas ar hormonų terapija gali išprovokuoti ligos pasireiškimą ar paūmėjimą.
• Vyrams liga yra sunkesnė, o tai paaiškinama kompensacine hiperreakcija, kai nėra apsauginio estrogenų reguliavimo.

V. Aplinkos veiksniai

Nepaisant genetinio polinkio, ligą dažnai sukelia išoriniai veiksniai. Tarp jų:

• Ultravioletinė spinduliuotė – sukelia keratinocitų pažeidimą, apoptozę ir branduolinių antigenų išsiskyrimą.
• Virusinės infekcijos – Epšteino-Baro virusas, citomegalovirusas, 6 tipo herpeso virusas – aktyvina įgimtą imunitetą ir gali skatinti molekulinę mimikrą.
• Tokie vaistai kaip hidralazinas, prokainamidas, izoniazidas, chlorpromazinas ir kt. gali sukelti vaistų sukeltą vilkligę.
• Oro tarša – lėtinis smulkių dalelių (PM2,5, NO₂) įkvėpimas yra susijęs su padidėjusia SLE rizika dėl padidėjusio oksidacinio streso ir epigenetinių mutacijų.
• Psichoemocinis stresas gali moduliuoti imuninės sistemos neuroendokrininį reguliavimą ir veikti kaip klinikinių simptomų katalizatorius.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Išvada

Taigi, sisteminė raudonoji vilkligė yra daugelio priežastinių veiksnių sąveikos rezultatas. Genetinis polinkis yra sutrikusios imuninės reguliacijos pagrindas, tačiau daugeliu atvejų klinikiniam ligos pasireiškimui reikia išorinių veiksnių, sukeliančių epigenetines modifikacijas, įgimto imuniteto aktyvaciją ir autoantikūnų gamybą. Šių priežasčių supratimas atveria ankstyvos diagnostikos, prognozės ir individualaus gydymo perspektyvas.