Paklitakselis

Paklitakselis yra vaistas, turintis priešnavikinių savybių, pagamintas pusiau sintetiniu būdu iš natūralių žaliavų, gautų iš Taxus baccata, kukmedžio - raudonojo medžio iš kukmedžių šeimos.

Pagrindinė jo taikymo sritis yra tie vaistai, kurie skiriami chemoterapijai pacientams, sergantiems onkologinėmis ligomis. Šis priešnavikinis vaistas yra įtrauktas į piktybinių plaučių, gerklų, nosiaryklės ir burnos ertmės gleivinių pažeidimų, krūties vėžio, kiaušidžių onkologijos ir kt. gydymo režimus.

Šis vaistas, būdamas stiprus mitozės inhibitorius, stimuliuoja procesus, kuriuose dimerinės tubulino molekulės dalyvauja mikrovamzdelių surinkime. Paklitakselio vartojimas taip pat padeda stabilizuoti jų struktūrą ir sumažina dinaminės reorganizacijos greitį tarpfazinėje stadijoje, o tai sukelia ląstelių miotinės funkcijos sutrikimą. Dėl jo vartojimo per visą ląstelių gyvavimo ciklą sukeliami nenormalūs mikrovamzdelių sukurti klasteriai, be to, mitozės metu susidaro keli žvaigždiniai mikrovamzdelių klasteriai.

Toliau kuriami nauji šio vaisto vartojimo režimai ir kombinatorinės savybės, o tai labai perspektyvu užtikrinant aukštą chemoterapijos individualizavimą, pagrįstą navikų darinių molekuliniu genetiniu tipizavimu.

[ 1 ], [ 2 ]

Indikacijos Paklitakselis

Paklitakselio vartojimo indikacijas lemia didelis jo veiksmingumas kaip vaisto tarp tų, kurie vartojami visų rūšių onkologijai gydyti.

Todėl patartina jį vartoti kiaušidžių vėžiui gydyti. Šiuo atveju vaistas yra įtrauktas į pirmos eilės terapiją išplitusiai šio piktybinio pažeidimo formai arba likusiam naviko dariniui, neviršijančiam 1 centimetro. Be to, po laparotomijos vartojamas paklitakselio ir cisplatinos derinys. Kiaušidžių vėžio antros eilės terapija apima vaisto vartojimą esant metastazėms ir nepakankamam terapiniam poveikiui, pasiektam standartinėmis terapinėmis priemonėmis.

Paklitakselio vartojimo indikacija gali būti krūties vėžio buvimas. Daugiausia, kai po adjuvantinio gydymo, standartinio kombinuotojo gydymo, yra limfmazgių pažeidimų; jei liga atsinaujino per šešis mėnesius nuo adjuvantinio gydymo pradžios. Kaip antros eilės terapija – metastazavus krūties vėžiui, jei taikytos standartinės gydymo priemonės pasirodė esančios nepakankamos.

Be to, šio vaisto įtraukimo į gydymo schemą kaip antros eilės terapijos priežastis yra norimo liposominio antraciklino terapijos poveikio nebuvimas, susijęs su Kapoši sarkoma AIDS atveju.

Paklitakselis taip pat skirtas nesmulkialąsteliniam plaučių vėžiui gydyti kaip pirmos eilės terapija. Šiuo atveju cistoplatina yra įtraukta į kombinuotąją terapiją. Tačiau vaistas skiriamas tik tiems pacientams, kuriems nenumatytas chirurginis gydymas ir rentgeno terapija.

Kiti atvejai, kai paklitakselio vartojimas gali būti pateisinamas, yra kaklo ir galvos plokščialąstelinis vėžys, pereinamojo tipo ląstelių šlapimo pūslės vėžys, piktybiniai stemplės navikai ir leukemija.

Taigi, remiantis tuo, kas išdėstyta pirmiau, tampa akivaizdu, kad paklitakselio vartojimo indikacijos apima nemažą skaičių onkologinių ligų atvejų. Kiekviename iš jų vaistas pasižymi vienu ar kitu, bet, kaip taisyklė, gana aukštu veiksmingumo laipsniu kaip kompleksinio vėžio gydymo dalis.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Atleiskite formą

Paklitakselis tiekiamas koncentrato pavidalu, kuris naudojamas tirpalui paruošti, kad vėliau būtų galima infuzuoti į veną.

1 mililitre vaisto yra 6 miligramai paklitakselio. Be šio pagrindinio veikliojo komponento, sudėtyje yra įvairių pagalbinių medžiagų: azoto, bevandenio etanolio, išgryninto makrogolglicerolio ricinoleato.

Koncentratas yra buteliuke, pagamintame iš skaidraus I klasės hidrolizinio stiklo. Butelio talpa gali skirtis ir yra atitinkamai 5 arba 16,7 mililitrai. Butelio kamštis pagamintas iš bromobutilo, ant kurio viršaus užsuktas aliuminio apvalkalas, sudarantis dangtelį su polipropileno dangteliu.

Buteliukas dedamas į kartoninę dėžutę, kurioje gamintojas taip pat įdeda sulankstytą lapą su vaisto „Paclitaxel“ vartojimo instrukcijomis. Kalbant apie buteliukų skaičių tokioje pakuotėje, reikėtų atkreipti dėmesį, kad jis taip pat skiriasi tam tikra rūšimi. Taigi, atidarę dėžutę, rasite tik vieną 30 miligramų buteliuką, kuriame yra 5 ml vaisto, arba didesnėje pakuotėje gali būti 10 panašios talpos buteliukų. Taip pat siūlomas variantas – 1 buteliukas po 100 mg – atitinkamai 16,7 mililitro. Gydymo režimas, kuriuo vartojamas „Paclitaxel“, nustatyta dozė, vartojimo dažnumas gali būti skirtingi ir griežtai individualūs kiekvienam konkrečiam pacientui, dėl to viena ar kita vaisto išleidimo forma gali būti patogiausia.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Farmakodinamika

Farmakodinamika Paklitakselis pasireiškia priešvėžiniu farmakologiniu vaisto poveikiu. Jo vartojimas sukelia mitozės procesų slopinimo efektą, taip pat turi citotoksinį poveikį. Įsitraukdamas į specifinius junginius su beta-tubulino mikrovamzdeliais, jis sutrikdo šio baltymo depolimerizaciją, kuri yra labai svarbi.

Paklitakselio poveikis yra slopinti normalų dinaminį mikrovamzdelių tinklo reorganizavimą. Tai labai svarbu, kai vyksta interfazė, be kurios ląstelės negali funkcionuoti mitozės metu.

Būdingas vaisto farmakologijos bruožas yra ir tai, kad mitozės fazėje jis sukelia kelių centriolių susidarymą. Paklitakselis skatina nenormalių mikrovamzdelių ryšulių susidarymą per visą ląstelės ciklo laikotarpį, o mitozės metu jie sudaro grupes, kurios savo išvaizda primena žvaigždes – asters.

Farmakodinamika Paklitakseliui taip pat būdingas hematopoetinių procesų slopinimas kaulų čiulpuose. Be to, kaip matyti iš eksperimentinių tyrimų rezultatų, vaistas turi embriotoksinių savybių ir gali sumažinti reprodukcinę funkciją.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Farmakokinetika

Paklitakselio farmakokinetiką apibūdinančių procesų esmė yra tokia.

Dėl vaisto suleidimo į veną jo koncentracija kraujo plazmoje pradeda mažėti, atitinkančiu dvifazę kinetiką.

Siekiant nustatyti specifines paklitakselio farmakokinetines savybes, buvo atlikti tyrimai, tiriant procesus, vykstančius praėjus 3 ir 24 valandoms po jo vartojimo. Naudotos dozės buvo atitinkamai 135 ir 175 miligramai kvadratiniam metrui. Remiantis gautais rezultatais, galima teigti, kad padidinus infuzijos dozę, praėjus daugiau nei 3 valandoms, vaisto farmakokinetika tapo netiesinė. Padidinus dozę 30 procentų, t. y. nuo 135 iki 175 mg/m², Cmax padidėjo 75 procentais, o AUC – 81 procentais.

Kaip nustatyta, atliekant kelis pakartotinius gydymo kursus, nesukeliama tendencija, kad vartojant vaistą atsiranda kaupiamasis poveikis.

Be to, nustatyta, kad paklitakselis prie baltymų jungiasi 89–98 proc.

Paklitakselio farmakokinetika iki šiol nebuvo pakankamai ištirta. Turimi duomenys rodo tik tai, kad jis biotransformuojamas kepenyse, dėl ko susidaro hidroksilinti metabolitai. Vaistas iš organizmo pašalinamas su tulžimi.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Dozavimas ir vartojimas

Paklitakselio vartojimo būdą ir dozavimą reglamentuoja keletas praktinių gairių, kurių reikia laikytis gydant šį vaistą.

Reikėtų atkreipti dėmesį, kad prieš gydymo etapą, kai pradedamas tiesioginis jo vartojimas, turėtų būti tam tikras parengiamasis laikotarpis, kurio metu kiekvienas pacientas be išimties, kuriam skiriamas paklitakselis, turi atlikti premedikaciją. Jos esmė ta, kad siekiant išvengti sunkios padidėjusio jautrumo reakcijos, vartojami antihistamininiai vaistai ir gliukokortikosteroidai – H2 histamino receptorių antagonistai. Pavyzdžiui, deksametazonas skiriamas 20 miligramų doze likus 12–6 valandoms iki infuzijos. Deksametazono alternatyva gali būti difenhidraminas (50 mg) arba kitas panašaus poveikio vaistas. Taip pat nuo 30 minučių iki valandos – į veną leidžiama 50 mg ranitidino arba 300 miligramų cimetidino.

Infuzinis tirpalas paruošiamas prieš pradedant vartoti paklitakselį.

Šiuo tikslu koncentratas sumaišomas su 0,9 % natrio chlorido tirpalu. Kartu su vaistu taip pat leidžiama vartoti 5 % dekstrozės tirpalą, dekstrozės tirpalą su natrio chloridu injekcijoms ir papildomai Ringerio tirpalą su 5 % dekstrozės tirpalu, kurio galutinė koncentracija turėtų būti 0,3–1,2 mg/ml.

Paklitakselis skiriamas intravenine infuzija, kurios metu vienkartinė 135–175 mg/m² dozė į organizmą patenka per 3–24 valandas. Kiekvieną kursą nuo ankstesnio skiria ne trumpesnė kaip 21 dienos pertrauka. Vaistas vartojamas tol, kol neutrofilų ir kraujo ląstelių kiekis pasiekia ne mažesnį kaip 1500/mcl, o trombocitų – atitinkamai 100 000/mcl.

Kapoši sarkomos gydymas AIDS šiuo vaistu atliekamas skiriant 100 mg/m2 dozę per 3 valandas su 14 dienų pertraukomis.

Šio priešvėžinio vaisto vartojimo būdas ir dozavimas gali skirtis priklausomai nuo kiekvieno paciento ligos istorijos, ligos pobūdžio, stadijos ir sunkumo bei individualaus paklitakselio komponentų toleravimo veiksnių.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Naudokite Paklitakselis nėštumo metu

Paklitakselio vartojimas nėštumo metu turėtų kelti susirūpinimą bent jau dėl to, kad, nepaisant įrodyto vaisto veiksmingumo gydant daugelį vėžio formų, šiuo metu visi jo veikimo mechanizmai žmogaus organizme nėra iki galo ištirti. O moteriai, kurios kūnas yra ypač pažeidžiamas, bet kokia išorinės įtakos grėsmė įgauna n-tuoju laipsniu pakeltą reikšmę. Tas pats pasakytina ir apie būsimą mažylį, už kurį ji yra atsakinga.

Šis vaistas, remiantis esamais kriterijais, skirtais įvertinti galimą poveikį vaikui jo intrauterininės raidos metu (FDA), priskiriamas D kategorijai. Tai reiškia, kad nepaisant patvirtinto pavojaus vaisiui, esant tam tikram veiksnių ir aplinkybių deriniui, paklitakselis gali būti pateisinamas. Vaistas skiriamas tik tada, kai kyla klausimas apie besilaukiančios moters gyvenimą ir mirtį arba jei yra didelė tikimybė, kad laukiami teigiami pokyčiai jai, kiek įmanoma, gali turėti neigiamų pasekmių vaisiui.

Kadangi vaistas eksperimentiškai patvirtino fetotoksinį ir embriotoksinį poveikį, paklitakselio vartojimas nėštumo metu skiriamas tik išimtiniais atvejais. Gydymo metu moteris turėtų naudoti patikimus kontracepcijos metodus, o žindymo laikotarpiu kūdikio maitinimą krūtimi reikia nutraukti visam gydymo kursui.

Kontraindikacijos

Kontraindikacijos paklitakselio vartojimui gali būti, visų pirma, dėl individualaus padidėjusio jautrumo tiek šiam vaistui, tiek tiems vaistams, kurių dozavimo formoje yra makrogolglicerolio ricinoleato.

Paklitakselis yra įtrauktas į vaistų, kurių nereikėtų įtraukti į Kapoši sarkomos, kuri gali pasireikšti sergant AIDS, gydymo schemą, sąrašą, jei gydymo metu užregistruotas neutrofilų skaičius neviršija 1000/μl.

Dar vienas dalykas, į kurį reikia atkreipti dėmesį kalbant apie pradinį neutrofilų kiekį, yra tai, kad jei kietuose navikuose jų kiekis nepasiekia 1500/μl, šis faktas priskiria vaistą prie nepriimtinų gydymui.

Paklitakselį galima vartoti laikantis visų atsargumo priemonių, jei trombocitopenija yra mažesnė nei 100 000/μl. Jei jo kiekybinis rodiklis yra mažesnis už apatinę 1500/μl ribą, vaistas yra neabejotinai kontraindikuotinas.

Draudžiama vartoti esant kepenų nepakankamumui, sunkiai širdies išemijai, aritmijai ir miokardo infarktui, įvykusiam mažiau nei prieš šešis mėnesius.

Taip pat rekomenduojama susilaikyti nuo paklitakselio vartojimo nėštumo, žindymo ir žindymo laikotarpiu.

Taip pat yra atvejų, kurie nėra tiesioginės kontraindikacijos, tačiau reikalauja didesnio dėmesio vartojant paklitakselį. Tai lėtinis širdies nepakankamumas, krūtinės angina, širdies ritmo sutrikimai. Tai taip pat apima ir daugybę infekcinių ligų.

Kaip ir bet kuris kitas vaistas, paklitakselis turi savo stipriųjų ir silpnųjų pusių, pasižymintis agresyviu radikaliniu poveikiu, kuris išskiria daugelį priešvėžinio gydymo vaistų. Tačiau tuo pačiu metu, už tokiu būdu pasiektą veiksmingumą dažnai kyla visokių nepageidaujamų šalutinių poveikių. Todėl paklitakselio vartojimui yra kontraindikacijų ir specialių nurodymų, kuriais siekiama užkirsti kelią ir sumažinti visų rūšių lydinčių neigiamų reiškinių tikimybę.

[ 21 ], [ 22 ]

Šalutiniai poveikiai Paklitakselis

Paklitakselio šalutinio poveikio dažnis ir sunkumas daugiausia priklauso nuo dozės.

Per pirmąsias valandas po vaisto vartojimo gali pasireikšti alerginė reakcija, pvz., bronchų spazmas, sumažėjęs kraujospūdis, veido paraudimas, krūtinės skausmas ir odos bėrimas.

Žmogaus kūno organai, dalyvaujantys su kraujodaros funkcija susijusiuose procesuose, gali pasireikšti specifine reakcija į vaisto vartojimą – anemija, trombocitopenija ir neutropenija. Pagrindinis veiksnys, dėl kurio būtina riboti dozės didinimą, yra tai, kad padidintos dozės slopina kaulų čiulpų funkciją, o tai, savo toksiniu poveikiu, ypač paveikia granulocitų gemalą. Neutrofilų lygis pasiekia žemiausią tašką laikotarpiu nuo 8 iki 11 dienos, o po trijų savaičių normalizuojasi.

Būdingi paklitakselio gydymo simptomai būdingi širdies ir kraujagyslių sistemai. Šalutinis poveikis pasireiškia nepalankia arterinio slėgio pokyčių dinamika, daugiausia linkusia mažėti. Rečiau pastebimas kraujospūdžio padidėjimas. Vaisto vartojimo pasekmė gali būti padažnėjęs širdies susitraukimų dažnis, bradikardija, atrioventrikulinė blokada, kraujagyslių trombozė ir tromboflebitas. Pastebimi širdies ritmo rodiklių pokyčiai elektrokardiogramoje.

Dėl aktyvaus vaisto poveikio organizme, jis atakuoja centrinę nervų sistemą. Tai dažniausiai pasireiškia parestezijos pavidalu. Retai pasitaiko grand mal tipo traukulių atvejų, pastebima ataksijos, encefalopatijos, regos sutrikimų ir autonominės neuropatijos išsivystymas. Pastaroji, savo ruožtu, dažnai sukelia paralyžinį žarnyno nepraeinamumą ir ortostatinę hipotenziją.

Paklitakselis gali neigiamai paveikti kepenų funkciją, dėl to padidėti kepenų transaminazių (daugiausia AST), šarminės fosfatazės ir bilirubino kiekis serume. Gali pasireikšti hepatinė encefalopatija ir hepatonekrozė.

Kvėpavimo sistema reaguoja į vaisto poveikį plaučių fibroze, intersticine pneumonija ir plaučių embolijos atsiradimu. Kai paklitakselis vartojamas kartu su spinduline terapija, padidėja spindulinio pneumonito išsivystymo rizika.

Dėl virškinimo sistemos sutrikimų atsiranda pykinimas, vėmimas, viduriavimas, vidurių užkietėjimas ir anoreksijos išsivystymas.

Skeleto ir raumenų sistema taip pat gali būti paveikta šalutinio poveikio, kuris pasireiškia mialgija ir artralgija.

Paklitakselio šalutinis poveikis gali paveikti įvairius organus ir organizmo sistemas ir turėti gana rimtų pasekmių. Todėl labai svarbu, kad vaistas būtų vartojamas prižiūrint gydytojui ir atidžiai laikantis kruopščiai parinktos dozės, kuri leis pasiekti maksimalų įmanomą teigiamą rezultatą ir tuo pačiu metu kuo mažiau neigiamai paveikti paciento būklę.

Perdozavimas

Norint nustatyti optimalų paklitakselio režimą ir reikalingas dozes kiekvienam konkrečiam pacientui, naudojama specialioje medicininėje žinynų literatūroje esanti informacija. Medicinos specialisto užduotis šiuo atžvilgiu yra parinkti kuo mažesnę dozę, kuri prisidėtų prie teigiamos gijimo pažangos ir tuo pačiu metu užkirstų kelią neigiamoms pasekmėms, kurios gali atsirasti viršijus reikiamą optimalų vaisto kiekį.

Perdozavus, vartojant nepagrįstai dideles dozes, pasireiškia tam tikras simptominių pasireiškimų sąrašas.

Kai vaistas patenka į žmogaus organizmą per dideliu kiekiu, jis žymiai sumažina procesų, susijusių su kaulų čiulpų hematopoetine funkcija, aktyvumą.

Taip pat pažeidžiama centrinė nervų sistema, o jos reakcija yra periferinės neuropatijos išsivystymas.

Pastebimas mukozito atsiradimas, kai įvairių vidaus organų gleivinėse išsivysto uždegiminiai procesai, taip pat atsiranda jų išopėjimas.

Siekiant išvengti tokių neigiamų perdozavimo pasekmių, paciento būklę gydytojas turi nuolat stebėti per visą gydymo paklitakseliu laikotarpį. Ypatingą dėmesį reikia skirti neutrofilų skaičiui kraujyje. Jei jų vertės ilgiau nei savaitę yra mažesnės nei 500/mm3 arba jei periferinė neutropenija yra sunki, vėlesnius kursus reikia atlikti 20 % mažesne doze.

Paklitakselio perdozavimas nereikalauja jokio specifinio gydymo, visos gydymo priemonės yra simptominės. Šiuo metu vaistui nėra priešnuodžio.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Sąveika su kitais vaistais

Remiantis paklitakselio sąveikos su kitais vaistais tyrimais, galima teigti, kad kai paklitakselis ir cisplatina skiriami vienas po kito, mielotoksinis poveikis yra ryškesnis, kai jie infuzuojami paeiliui – pirmiausia cisplatina, po to paklitakselis. Pastarojo bendras klirensas šiuo atžvilgiu išsiskyrė maždaug 20 % vidutinių verčių sumažėjimu.

Kai prieš vaisto infuziją buvo paskirtas cimetidinas, vidutinis bendras paklitakselio klirensas nepakito.

In vivo ir in vitro duomenys gali rodyti, kad paklitakselio metaboliniai procesai slopinami kartu su vaistais, kurie slopina mikrosominę oksidaciją, būtent: verapamiliu, diazepamu, ketokonazolu, chinidinu, ciklosporinu, cimetidinu ir kt.

Tais atvejais, kai vaisto vartojimas kartu su deksametazonu, ranitidinu ir difenhidraminu yra įtraukiamas į gydymo režimą, tai jokiu būdu neturi įtakos jo prisijungimui prie kraujo plazmos baltymų.

Paklitakselio sąveika su kitais vaistais, priklausomai nuo susidarančių derinių, gali sustiprinti arba sumažinti tam tikrų jo vartojimo aspektų sunkumą. Kai kuriais atvejais tai gali padėti pasiekti geresnį vaisto terapinį poveikį, o kitais – sumažinti jo vartojimo veiksmingumą. Sudarant racionalų gydymo planą, reikia atsižvelgti į visus šiuos veiksnius.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Laikymo sąlygos

Vaistas yra stiprus vaistas, todėl pagal specialių vaistų laikymo sąlygų kriterijus jis priklauso B grupei. Tai reiškia, kad paklitakselio laikymo sąlygos pirmiausia reikalauja specialių atsargumo priemonių ir kad jį reikia laikyti atskirai nuo visų kitų farmacijos produktų.

Neįmanoma ignoruoti tokios specifinės savybės kaip tai, kad kai kurie paklitakselio sudėtyje esantys komponentai gali sukelti di-2-heksilftalato (DEHP) ekstrakciją iš plastifikuotų polivinilchlorido talpyklų. Kuo ilgiau vaistas laikomas tokioje talpykloje, tuo labiau didėja jo koncentracija tirpale ir atitinkamai vis labiau išplaunamas DEHP. Remiantis tuo, tiek laikant, tiek naudojant vaistą vartojimui, būtina naudoti įrangą, kurioje nebuvo naudojamas polivinilchloridas.

Paklitakselio laikymo sąlygos iš esmės nedaug skiriasi nuo pagrindinių taisyklių ir principų, kurių reikia laikytis dirbant su daugeliu vaistų. Tai visų pirma susiję su poreikiu užtikrinti tinkamą temperatūrą (šiuo atveju 25 laipsnius Celsijaus) ir vengti šviesos poveikio. Taip pat tradiciškai rekomenduojama vaistus laikyti ten, kur jie nepatektų į vaikų rankas.

[ 34 ], [ 35 ], [ 36 ]

Tinkamumo laikas

Vaisto tinkamumo laikas yra 2 metai nuo ant pakuotės nurodytos pagaminimo datos. Paklitakselio negalima vartoti pasibaigus tinkamumo laikui.