Membraninis glomerulonefritas (membraninė nefropatija)

Membraninis glomerulonefritas (membraninė nefropatija) pasižymi difuziniu glomerulų kapiliarų sienelių sustorėjimu, susijusiu su difuziniu imuninių kompleksų nusėdimu po epiteliu, GBM skilimu ir dubliavimusi. Ląstelių proliferacija yra maža arba jos visai nėra. Antigenas, atsakingas už imuninių kompleksų susidarymą pirminės membraninės nefropatijos atveju, nežinomas.

[ 1 ], [ 2 ]

Epidemiologija

Membraninės nefropatijos dažnis tarp visų morfologinių nefrito tipų, įvairių autorių duomenimis, yra 3–15 %. Pasak P. Zucchelli ir S. Pasquali (1998), iš 4060 biopsijų, atliktų per 25 metus, membraninė nefropatija nustatyta 319 atvejų (7,8 %).

Membraninis glomerulonefritas (membraninė nefropatija) išsivysto bet kuriame amžiuje, dažniau suaugusiesiems (ypač 30–50 metų amžiaus) nei vaikams. Jis dažniau pasireiškia vyrams nei moterims ir yra sunkesnis. Suaugusiesiems membraninė nefropatija yra dažniausia nefrozinio sindromo priežastis (20–40 % atvejų), vaikams, sergantiems nefroziniu sindromu, ji stebima mažiau nei 1 % atvejų.

Daugumai pacientų pagrindiniai membraninio glomerulonefrito (membraninės nefropatijos) simptomai yra nefrozinis sindromas, rečiau proteinurija be nefrozinio sindromo. Mikrohematurija galima 25–40 % pacientų. Makrohematurija ir hipertenzija ligos pradžioje stebimos retai, vėliau hipertenzija išsivysto 20–50 % pacientų. Serumo komplemento kiekis beveik visada normalus, retai sumažėjęs (pavyzdžiui, tais atvejais, kai etiologiškai susiję su virusiniu hepatitu B arba sistemine raudonąja vilklige).

Sergant šio tipo nefritu, dažnai (30–35 % pacientų) galima nustatyti ryšį su žinomais antigenais – HBV, naviku, vaistiniu preparatu.

Šiuo atžvilgiu klinikinėje praktikoje būtina ypač atidžiai ištirti pacientus, sergančius membranine nefropatija, kad būtų galima nustatyti, visų pirma, naviką (ypač plaučių, inkstų), infekciją hepatito virusais ir kt.

Kitas bruožas yra dažnas ryšys su įvairiomis sisteminėmis ir kitomis ligomis: sistemine raudonąja vilklige, autoimuniniu tiroiditu, Sjogreno sindromu, cukriniu diabetu, psoriaze ir kt.

Pacientams, sergantiems membranine nefropatija su nefroziniu sindromu, trombozinės komplikacijos išsivysto dažniau nei esant kitiems morfologiniams glomerulonefrito variantams.

RC Atkins ir R. Bellomo (1993), remdamiesi savo stebėjimais ir literatūros duomenimis, pateikia tokius trombozės dažnio rodiklius pacientams, sergantiems membranine nefropatija: inkstų venų trombozė – 29 %, plaučių embolija – 17 % ir gili galūnių trombozė – 17 %.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Priežastys membraninis glomerulonefritas (membraninė nefropatija)

Infekcijos	Navikai	Vaistai
Hepatitas B, C Maliarija Tuberkuliozė Šistosomozė Filariozė Sifilis Echinokokozė	Inkstų, plaučių ir žarnyno vėžys Limfomos Lėtinė limfocitinė leukemija	D-penicilaminas Aukso preparatai Kaptoprilis NVNU

Membraninio glomerulonefrito (membraninės nefropatijos) eiga yra gana palanki (ypač moterims), galimos savaiminės remisijos. Inkstų nepakankamumas išsivysto tik 50 % pacientų. S. Hogan ir kt. (1995), remdamiesi daugelio paskelbtų pranešimų metaanalize, nurodo tokį pasikartojančio terminalinio inkstų nepakankamumo dažnį: 14 % po 5 metų, 35 % po 10 metų ir 41 % po 15 metų. Prognozę neigiamai veikia šie veiksniai: vyriškoji lytis; amžius virš 50 metų; sunkus nefrozinis sindromas; proteinurija daugiau kaip 10 g/d.; arterinė hipertenzija; ankstyvas kreatinino kiekio serume padidėjimas (per pirmuosius 3–5 metus); ryškūs kanalėlių intersticiniai pokyčiai; remisijų nebuvimas (savaiminės arba po gydymo).

Membraninė nefropatija transplantate pasikartoja maždaug 10 % pacientų ir gali išsivystyti ir po de novo inkstų transplantato.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Gydymas membraninis glomerulonefritas (membraninė nefropatija)

Membraninio glomerulonefrito (membraninės nefropatijos) gydymas pacientams, sergantiems nefroziniu sindromu ir nesergantiems juo, bus skirtingas.

Pacientams, kuriems nėra nefrozinio sindromo ir kurių inkstų funkcija normali, imunosupresinis gydymas nereikalingas, nes inkstų nepakankamumo išsivystymo rizika yra minimali ir nėra su nefroziniu sindromu susijusių komplikacijų rizikos. Šiuos pacientus reikia reguliariai stebėti, kad būtų galima laiku nustatyti padidėjusį kraujospūdį, proteinuriją ir kreatinino kiekį.

Esant proteinurijai daugiau kaip 1,5–2,0 g/parą, skiriami AKF inhibitoriai, kurie mažina proteinuriją ir sulėtina ligos progresavimą, o esant padidėjusiam cholesterolio kiekiui – lipidų kiekį mažinantys vaistai.

Pacientams, sergantiems nefroziniu sindromu ir išsaugota inkstų funkcija, gydymo metodai skiriasi.

Šiems pacientams paprastai taikoma tinkama simptominė terapija: diuretikai, AKF inhibitoriai – proteinurijai mažinti ir procesui sulėtinti, prireikus – kiti antihipertenziniai, lipidų kiekį mažinantys vaistai, antikoaguliantai trombozinėms komplikacijoms išvengti (nuomonės dėl pastarojo poveikio yra prieštaringos).

Imunosupresantų vartojimo poreikis yra labiausiai ginčytinas klausimas gydant membraninį glomerulonefritą (membraninę nefropatiją).

Nemažai tyrėjų mano, kad MN prognozė yra labai palanki, todėl pacientams nereikėtų taikyti pavojingo gydymo, išskyrus atvejus, kai išsivysto inkstų funkcijos sutrikimas, sunki proteinurija (> 10 g/d.) arba sunkios NS apraiškos, pabloginančios paciento būklę.

Imunosupresinio gydymo šalininkai pritaria ankstyvam gydymui, nes tam tikrai daliai pacientų gali išsivystyti inkstų nepakankamumas ir sunkios nefrozinio sindromo komplikacijos (ypač trombozė ir kiti širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimai). Vėlyva gydymo pradžia, kai atsiranda inkstų nepakankamumas ir kanalėlių intersticiniai pokyčiai, yra mažiau veiksminga; be to, pacientams, sergantiems inkstų nepakankamumu, yra didesnė imunosupresinio gydymo komplikacijų rizika. Manome, kad aktyvus gydymas skirtas visiems pacientams, sergantiems MN ir nefroziniu sindromu.

Naujausių didelių tyrimų duomenys rodo, kad negydytų pacientų, sergančių MN ir nefroziniu sindromu, 10 metų inkstų išgyvenamumas yra 60–65 %. Spontaninės (visiškos arba dalinės) nefrozinio sindromo remisijos išsivysto 38 % negydytų pacientų, tačiau daugeliu atvejų jos pasireiškia tik po 2 metų nuo nefrozinio sindromo pradžios ir yra itin nestabilios.

Nustatyti pagrindiniai veiksniai, tam tikru mastu lemiantys inkstų prognozę: didžiausia profesinio inkstų nepakankamumo išsivystymo rizika yra vyresnio amžiaus vyrams, pacientams, kuriems yra didelė ir nuolatinė proteinurija (>1 g/d.), pradinis inkstų funkcijos sumažėjimas, židininė glomerulosklerozė ir sunkūs tubulointersticiniai pokyčiai. Tuo pačiu metu neįmanoma tiksliai numatyti, kuriems pacientams pasireikš savaiminė remisija.

Įvairių membraninio glomerulonefrito (membraninės nefropatijos) gydymo metodų rezultatai

Kalbant apie aktyvios (imunosupresinės) terapijos metodus, pirmenybė teikiama citostatikams (alkilinantiems vaistams) arba gliukokortikoidų ir citostatikų deriniui.

Geriausi rezultatai gauti 10 metų trukusiame daugiacentriame tyrime Italijoje: 6 mėnesių gydymas, kas mėnesį kaitaliojant metilprednizoloną ir chlorbutiną (S. Ponticelli režimas), palyginti su simptominiu gydymu, 2 kartus padidino nefrozinio sindromo remisijų dažnį (atitinkamai 62 % ir 33 %) ir sumažino lėtinio inkstų nepakankamumo dažnį (po 10 metų – 8 % ir 40 %).

Išskyrus du nekontroliuojamus tyrimus, kuriuose dalyvavo nedidelis skaičius pacientų, nėra duomenų, patvirtinančių azatioprino veiksmingumą.

Galima alternatyva prednizolono ir chlorbutino deriniui yra membraninio glomerulonefrito (membraninės nefropatijos) gydymas vien kortikosteroidais arba ciklosporinu.

Kortikosteroidai monoterapija vartojami rečiau. 5–10 % pacientų remisija gali išsivystyti per trumpą laiką, tačiau daugeliu atvejų, norint ją pasiekti, kortikosteroidus reikia vartoti didelėmis dozėmis ilgą laiką.

Siūloma vartoti prednizoloną kas antrą dieną (po 200 mg kas 48 valandas) 6–12 mėnesių.

Metilprednizolono intraveniniai impulsai (1 g per 3 dienas – 1, 3 ir 5 mėnesiais) kartu vartojant prednizoloną kas antrą dieną (0,5 mg/kg kas 48 valandas) yra dar vienas gerai toleruojamas režimas, nors ir mažiau veiksmingas nei prednizolono ir chlorbutino derinys.

Nekontroliuojamų klinikinių tyrimų metu ciklosporinas sukėlė visišką nefrozinio sindromo remisiją 20 % atvejų, o dalinę remisiją – dar 25 % atvejų, tačiau nutraukus ciklosporino vartojimą, daugumai pacientų greitai pasireiškė recidyvas. Kai kuriems pacientams remisiją galima išlaikyti ilgą laiką vartojant santykinai mažas dozes [3,0–3,5 mg/kg/parą], o lėtai nutraukiant vaisto vartojimą, paūmėjimo rizika žymiai sumažėja.

Membraninio glomerulonefrito (membraninės nefropatijos) gydymas senyvo amžiaus pacientams

Vyresnių nei 65 metų žmonių inkstų prognozė paprastai yra blogesnė nei jaunesnių žmonių. Tačiau, remiantis P. Passerini (1993) ir S. Rollino (1995) stebėjimais, 6 mėnesių gydymo MP ir chlorbutinu rezultatai vyresniems ir jaunesniems nei 65 metų žmonėms reikšmingai nesiskyrė. Tuo pačiu metu šalutinis poveikis vyresnio amžiaus žmonėms buvo dažnesnis ir sunkesnis, todėl taikant imunosupresinį gydymą, vaistų dozės vyresnio amžiaus žmonėms turėtų būti mažesnės nei jauniems.

Pacientų, sergančių inkstų nepakankamumu, gydymo metodai yra tokie patys kaip ir pacientų, kurių inkstų funkcija normali. Tačiau dėl didelio šių pacientų jautrumo imunosupresantų šalutiniam poveikiui gydymą reikėtų pradėti tik tada, kai yra reali sėkmės tikimybė.

Kai kuriems pacientams, sergantiems inkstų nepakankamumu, metilprednizolono impulsai, po kurių vartojamas vidutinės dozės geriamasis prednizolonas, prisideda prie laikino kreatinino kiekio sumažėjimo. Didesnis džiuginantis rezultatas gautas taikant ilgalaikį (1–2 metų) gydymą ciklofosfamidu arba 6 mėnesių gydymą metilprednizolonu ir chlorbutinu, tačiau norint sumažinti toksiškumą, MP dozę reikia sumažinti iki 0,5 g į veną, o chlorbutino – 0,1 mg/kg per parą.

Jei yra kontraindikacijų aktyviam imunosupresiniam gydymui arba jis neefektyvus, skiriamas gydymas AKF inhibitoriais, lipidų kiekį mažinančiais vaistais, dipiridamoliu ir galbūt heparinu.

Indikacijos pacientams, sergantiems membranine nefropatija ir lėtai progresuojančiu inkstų nepakankamumu, gydyti

Indikatorius	Gydyti	Negydyti
Kreatininas	<4,5 mg%	>4,5 mg%
Inkstų ultragarsas:
Dydis	Subnormalus	Sumažėjo
Padidėjęs echogeniškumas	Vidutinis	Išreikštas
Inkstų biopsija:
Mezangialinė sklerozė	Vidutinis	Išreikštas
Intersticinė fibrozė	Vidutinis	Išreikštas
Imuninės nuosėdos	Šviežia	Nėra