Limfohistiocitozės gydymas

Didžiąja dauguma atvejų liga baigiasi mirtimi. Vienoje pirmųjų hemofagocitinės limfohistiocitozės apžvalgų teigiama, kad vidutinė išgyvenamumas nuo ligos simptomų atsiradimo buvo maždaug 6–8 savaitės. Prieš įdiegiant šiuolaikinius chemoterapijos ir imunosupresinės terapijos protokolus bei kaulų čiulpų transplantaciją (BMT/HSCT), vidutinė išgyvenamumas buvo 2–3 mėnesiai.

Remiantis G. Jankos duomenimis, pateiktais literatūros apžvalgoje 1983 m., iš 101 paciento 40 mirė per pirmąjį ligos mėnesį, dar 20 – antrąjį ligos mėnesį, tik 12 % pacientų gyveno ilgiau nei šešis mėnesius, išgyveno tik 3 vaikai.

Pirmoji tikra terapinė sėkmė gydant hemofagocitinę limfohistiocitozę buvo epipodofilotoksino VP16-213 (VP-16) panaudojimas 2 vaikams, kuris leido pasiekti visišką remisiją (1980 m.). Tačiau vėliau abiem vaikams pasireiškė recidyvas su CNS pažeidimu, kuris baigėsi mirtimi praėjus 6 mėnesiams ir 2 metams po diagnozės nustatymo. Remiantis tuo, kad VP-16 neprasiskverbia pro hematoencefalinį barjerą, A. Fischer ir kt. 1985 m. atliko kombinuotą keturių vaikų gydymą VP-16, steroidais kartu su intratekaliniu metotreksatu arba kaukolės spinduliais. Visi keturi vaikai publikavimo metu buvo remisijos būsenoje, o stebėjimas truko 13–27 mėnesius.

Dėl galimo antrinių navikų išsivystymo didelių epipodofilotoksino darinių dozių vartojimo klausimas yra diskusijų objektas, tačiau iki šiol literatūroje yra tik vienas pranešimas apie mielodisplazinio sindromo (MDS) išsivystymą vaikui, sergančiam pirmine hemofagocitine limfohistiocitoze, kuriam iš viso buvo suleista 6,9 g/m2 etopozido į veną ir 13,6 g/m2 per burną, taip pat 3,4 g/m2 ^tenipozido. Be to, mirties nuo hemofagocitinės limfohistiocitozės rizika yra daug didesnė nei antrinio naviko išsivystymo galimybė ateityje, todėl etopozidas išlieka pagrindiniu vaistu limfohistiocitozės gydymui.

1993 m. J. L. Stephanas pranešė apie sėkmingą imunosupresinių vaistų angiotenzino trūkumo globulino (ATG) ir ciklosporino A vartojimą pacientams, sergantiems pirmine limfohistiocitoze. Remisija buvo pasiekta 5 iš 6 vaikų, gavusių ATG ir ciklosporiną A, vienas pacientas mirė nuo sunkaus progresuojančio CNS pažeidimo. Tolesnis gydymo protokolų tobulinimas buvo susijęs su imunosupresinių vaistų – ciklosporino A ir ATG, įskaitant pastarąjį, įtraukimu kaip vienu iš komponentų (kartu su busulfanu ir ciklofosfamidu) į transplantacijos paruošiamąjį režimą.

Reikėtų pažymėti, kad nepaisant didelės klinikinės remisijos tikimybės taikant kombinuotą imunosupresinį gydymą, visada išlieka atskiri klinikiniai ar biologiniai ligos požymiai (hepato- ar splenomegalija, anemija, hipertrigliceridemija, sumažėjęs NK ląstelių aktyvumas, padidėjęs aktyvuotų limfocitų kiekis kraujyje ir kt.), todėl negalima kalbėti apie visišką, o tik dalinę hemofagocitinės limfohistiocitozės remisiją. Vienintelis radikalus gydymo metodas yra kaulų čiulpų transplantacija iš alogeninio donoro.

Šiuo metu pirminės hemofagocitinės limfohistiocitozės remisijai sukelti siūlomos dvi gydymo galimybės: HLH-94 protokolas, apimantis etopozidą, deksametazoną, ciklosporiną A ir intratekalinį metotreksatą, arba 1997 m. N. Oabado iš Necker ligoninės Paryžiuje pasiūlytas protokolas (protokolą rekomendavo ESID / EBMT darbo grupė), apimantis metilprednizoloną, ciklosporiną A, ATG ir intratekalinį metotreksatą bei depomedrolį. Abu protokolai numato vėlesnę privalomą alogeninę kaulų čiulpų transplantaciją / HSCT iš giminingo suderinamo arba alternatyvaus – nesuderinamo giminingo arba suderinamo negiminingo – donoro.

HLH terapijos protokolas (Nada Jabado, Hopital Necker – Enfants Halades), 1997 m.

Nuo diagnozės nustatymo:

1. Metilprednizolonas:

• 1–2 dienos: 5 mg/kg/d. 2 kartus (kas 48 valandas);
• 3–4 d.: 3 mg/kg/d. (48 val.);
• 4 d.: 2 mg/kg/d.,
• tada laipsniškas mažinimas iki visiško nutraukimo, jei liga kontroliuojama (per 1 mėnesį).

2. ATG triušis:

• 10 mg/kg/d per parą 5 dienas;
• kaip intraveninė infuzija per 6–8 valandas (50 ml 5 % gliukozės 25 mg ATG), pradedant nuo D1.

3. Ciklosporinas A:

• prasideda praėjus 48–72 valandoms po ATG pradžios;
• 3 mg/kg per parą nuolatinės intraveninės infuzijos būdu, kol pasiekiamas 200 ng/ml ciklosporinemijos lygis; jei įmanoma, gydymas per burną.

4. Intratekalinis MTX:

Dozės: Amžius:

6 mg / 0–1 metai

8 mg / 1-2 metai

10 mg / 2-3 metai

12 mg / 3 metai

+ Depomedrol 20 mg arba dexa tinkama doze

4. Intratekalinės terapijos režimas:

• kai pažeidžiama centrinė nervų sistema:
  • 2 kartus per savaitę 2 savaites
  • 1 kartą per savaitę 1 savaitę
  • Toliau, koreguokite atsižvelgdami į atsaką: paprastai kartą per savaitę iki HSCT;
• nesant CNS pažeidimo:
  • Kartą per 6 savaites, iki HSCT
  • Intratekalinė terapija nutraukiama, jei artimiausiu metu neplanuojama atlikti HSCT.
  • Ne daugiau kaip 8 IT injekcijos.

2002 m. Tarptautinė histiocitinių ligų tyrimo draugija apibendrino protokolo rezultatus. 88 iš 113 tirtų pacientų terapija buvo veiksminga: pacientai išgyveno iki HSCT arba išliko remisijoje paskutinio stebėjimo metu. Įspūdingus duomenis 2006 m. paskelbė Chardin M ir kt. (prancūzų tyrėjų grupė, vadovaujama A. Fischer iš Necker-Enfants Malades ligoninės) apie 48 pacientų, sergančių HLH, iš giminingų ir alternatyvių donorų atliktos HSCT rezultatų analizę jų centre. Bendras išgyvenamumas buvo 58,5 % (vidutinė stebėjimo trukmė – 5,8 metų, maksimalus stebėjimo laikotarpis – 20 metų). Pasak autorių, pacientams, esantiems aktyvioje ligos fazėje ir gaunantiems HSCT iš haploidentinio donoro, prognozė yra blogesnė, nes šiomis sąlygomis HLH yra susijusi su didesniu transplantato atmetimo dažniu. Dvylika pacientų gavo po 2 transplantacijas dėl atmetimo reakcijos (n = 7) arba antrinio transplantato netekimo, dėl kurio atsirado HLH recidyvas (n < 5). Stabili remisija pasiekta visiems pacientams, kurių donorų chimerizmas >20% (pagal leukocitus). Taip pat anksčiau ne kartą buvo pabrėžta, kad pacientams, sergantiems HLH (skirtingai nuo daugumos kitų HSCT indikacijų), mišrus chimerizmas yra pakankamas remisijai palaikyti ir limfocitų/makrofagų aktyvacijos sindromo atkryčiui išvengti. Kalbant apie vėlyvą poveikį po HSCT, tik 2 iš 28 išgyvenusių pacientų (7%) turėjo lengvų neurologinių sutrikimų. Šis tyrimas patvirtina gydytojų nuomonę, kad HSCT šiuo metu yra vienintelis radikalus HLH terapijos metodas, nepriklausomai nuo „idealaus“, t. y. HLA suderinamo giminingo donoro, buvimo ar nebuvimo.