Intersticinio nefrito patogenezė

Etiologinių veiksnių įvairovė daro tubulointersticinio nefrito patogenezę dviprasmišką.

Poinfekcinio tubulointersticinio nefrito išsivystymas yra susijęs su mikroorganizmų toksinų ir jų antigenų poveikiu intersticinių kapiliarų endoteliui ir kanalėlių pamatinei membranai. Tai sukelia tiesioginį ląstelių pažeidimą, padidina kapiliarų pralaidumą ir įtakoja nespecifinius uždegiminius veiksnius. Be tiesioginio toksinio poveikio, išsivysto imunologiškai tarpininkaujantis endotelio ir kanalėlių pažeidimas.

Cheminės medžiagos, sunkiųjų metalų druskos ir vaistai, pašalinti per inkstus, taip pat gali turėti tiesioginį žalingą poveikį kanalėlių epiteliui. Tačiau imuninių reakcijų, kurių metu vaistai veikia kaip alergenai arba haptenai, atsiradimas bus ypač svarbus uždegimo vystymuisi ir palaikymui, ypač vaistų sukelto kanalėlių intersticinio nefrito atveju.

Pirminių ir antrinių dismetabolinių nefropatijų, pirmiausia purinų ir oksalo rūgščių apykaitos sutrikimų atveju, kristalai kaupiasi kanalėlių ir intersticio ląstelėse, kuriuos pažeidžia tiesioginis mechaninis druskų poveikis, fagocitozės aktyvacija ir makrofagų bei neutrofilų išskiriami uždegimo mediatoriai. Vėliau išsivysto ląstelių jautrinimas kanalėlių epitelio ir intersticio šepetėlio krašto antigenams, taip pat glomerulų pamatinės membranos antigenams.

Tubulointersticinio nefrito atsiradimas inkstų audinių disembriogenezėje yra susijęs su kanalėlių struktūros nesubrendimu ir sutrikimu, hemodinaminiais sutrikimais, galimai sutrikusiu kanalėlių ląstelių ir jų pamatinės membranos struktūrinių baltymų specifiškumu, viena vertus, ir daliniais imuniniais sutrikimais, kita vertus.

Sunkūs kraujo ir limfos apytakos sutrikimai, išsivystantys tiek ūmiai (šokas, kolapsas, DIC sindromas ir kt.), tiek chroniškai (su įvairiais vystymosi sutrikimais), urodinamikos sutrikimai prisidės prie hipoksinės distrofijos ir kanalėlių ląstelių bei kraujagyslių endotelio atrofijos, makrofagų ir fibroblastų aktyvacijos, dėl kurios vystosi autoimuniniai procesai.

Taigi, nepaisant tubulointersticinio nefrito priežasčių įvairovės, jo patogenezė neabejotinai apima imuninius mechanizmus, kraujotakos sutrikimus ir membranopatologinius procesus.

Imuninių reakcijų vystymesi sergant tubulointersticiniu nefritu galima išskirti keturis mechanizmus:

1. Citotoksinis mechanizmas. Vamzdinės pamatinės membranos pažeidimas dėl įvairių veiksnių (infekcinių ligų sukėlėjų, toksinų, cheminių junginių ir kt.) poveikio sukelia autoantigenų išsiskyrimą, jų patekimą į kraują ir vėlesnį autoantikūnų susidarymą (autoimuninis mechanizmas). Be to, įvairūs vaistai, toksinai ir kiti cheminiai junginiai gali veikti kaip haptenai ir, prisitvirtinę prie vamzdinės pamatinės membranos, suteikti jai naujų antigeninių savybių, sukeldami antikūnų gamybą ir nusėdimą (imunologiškai tarpininkaujantis citotoksiškumas). Be to, galimas antikūnų susidarymas prieš mikroorganizmų ir vamzdinės pamatinės membranos kryžminius antigenus. Susidarę antikūnai (IgG) tiesiškai nusėda išilgai vamzdinės pamatinės membranos ir intersticyje, sukeldami komplemento sistemos aktyvaciją ir ląstelių pažeidimą, vystantis ląstelių infiltracijai ir intersticinei edemai.
2. Imuninių kompleksų mechanizmas. Imuniniai kompleksai gali susidaryti tiek kraujotakos sistemoje, tiek in situ. Šiuo atveju cirkuliuojančiuose imuniniuose kompleksuose dažnai būna ekstrarenalinių antigenų (pvz., mikrobinių), o in situ imuniniai kompleksai dažnai susidaro dalyvaujant kanalėlių antigenams. Atitinkamai, imuniniai kompleksai gali nusėsti ne tik palei kanalėlių pamatinę membraną, bet ir perivaskuliariai bei intersticiume. Imuninių kompleksų nusėdimas sukels komplemento sistemos aktyvaciją, ląstelių kanalėlių ir kraujagyslių endotelio irimą, limfohistiocitinę infiltraciją, kanalėlių pamatinės membranos pokyčius ir fibrozės vystymąsi.
3. Reagininis mechanizmas. Šio mechanizmo uždegimo atsiradimą sukelia padidėjusi IgE gamyba dėl atopijos. Šiuo atveju inkstai veikia kaip „šoko organas“. Paprastai, taikant šį mechanizmą, atsiranda ir kitų atopijos apraiškų (bėrimas, eozinofilija). Intersticinė infiltracija išsivysto daugiausia dėl eozinofilų.
4. Ląstelinis mechanizmas. Šis mechanizmas pagrįstas antigenams jautrių T limfocitų žudikų kaupimu kanalėliuose, jų infiltracija į intersticį ir uždelsto tipo padidėjusio jautrumo reakcijos išsivystymu. Dažnai nustatomas T helperių/T slopiklių santykio pažeidimas.

Medžiagos, sukeliančios alerginį (IgE sukeltą) tubulointersticinį nefritą

Pusiau sintetiniai penicilinai Sulfonamidai Rifampicinas Diuretikai (ypač tiazidai, furosemidas) Alopurinolis

Azatioprinas Antipirinas Antikonvulsantai (ypač fenitoinas) Auksas Fenilbutazonas

Imuninis uždegimas padidina kraujagyslių pralaidumą, kraujo stazę ir intersticinės edemos vystymąsi, dėl kurios suspaudžiami inkstų kanalėliai ir kraujagyslės. Dėl to padidėja intratubulinis slėgis ir pablogėja hemodinamikos sutrikimai. Esant sunkiems hemodinamikos sutrikimams, sumažėja glomerulų filtracijos greitis, padidėja kreatinino ir karbamido kiekis kraujyje. Kanalėlių suspaudimas ir hemodinamikos sutrikimai sukels epitelio distrofiją ir kanalėlių disfunkciją, pirmiausia sumažėjusią vandens rezorbciją, dėl kurios išsivysto poliurija ir hipostenurija, o vėliau – elektrolitų sutrikimus, kanalėlių acidozę ir kt. Esant sunkiai išemijai, gali išsivystyti spenelių nekrozė su masine hematurija.

Morfologiškai ūminiam tubulointersticiniam nefritui būdingi ryškiausi eksudacinio uždegimo požymiai: intersticinė edema, židininė arba difuzinė limfohistiocitinė, plazmocitinė arba eozinofilinė infiltracija. Ląstelinė infiltracija, iš pradžių esanti perivaskuliariai, prasiskverbia į tarpląstelines ertmes ir sunaikina nefrocitus. Be nekrozės, pastebimi kanalėlių distrofijos požymiai: epitelio suplokštėjimas iki visiškos atrofijos, sustorėjimas, kartais dvigubo kontūro pamatinė membrana, pamatinės membranos plyšimai. Ūminio tubulointersticinio nefrito glomerulai paprastai būna nepažeisti.

Lėtinio tubulointersticinio nefrito atveju morfologiniame paveiksle vyrauja jungiamojo audinio proliferacijos požymiai kanalėlių atrofijos fone, vystantis peritubulinei fibrozei ir sustorėjant kanalėlių pamatinėms membranoms, perivaskulinei sklerozei, inkstų spenelių sklerozei ir glomerulų hialinizacijai. Ląstelių infiltratą daugiausia reprezentuoja aktyvuoti limfocitai ir makrofagai.

Intersticinio nefrito morfologinių pokyčių dinamika

Ligos dienos	Morfologiniai pokyčiai
1 diena	Intersticinė edema, ląstelių infiltratai su plazminėmis ląstelėmis ir eozinofilais, kurie fagocituoja imuninius kompleksus, kuriuose yra IgE
2 diena	Aplink žievės zonos kanalėlius randami infiltratai su didelėmis mononuklearinėmis ląstelėmis ir eozinofilais. Kanalėlių epitelio ląstelėse yra daug vakuolių.
5 diena	Padidėjusi edema ir infiltratų plitimas į intersticį. Reikšmingi distrofiniai kanalėlių pokyčiai, ypač distalinėje dalyje.
10 diena	Didžiausi morfologiniai pokyčiai pastebimi iki 10-os dienos. Ląstelių infiltratų gausu ne tik intersticiume, bet ir žievėje. Glomeruluose yra leukocitų. Kanalai išsiplėtę, su baltymų intarpais ir oksalato kristalais. Pamatinė membrana yra neryškių kontūrų ir pažeista.
11–120 dienos	Morfologinių pokyčių panaikinimas

Imunofluorescencinio tyrimo metu ant kanalėlių pamatinės membranos aptinkami linijiniai (antikūnų) arba granuliuoti (imunokompleksų) imunoglobulinų (IgG, IgE, ūminio tubulointersticinio nefrito atveju – IgM) ir komplemento C3 komponento sankaupos.

Ląstelių membranų nestabilumo ir citomembranų lipidų peroksidacijos procesų aktyvacijos reiškiniai įvairiu laipsniu pasireiškia sergant bet kokios genezės tubulointersticiniu nefritu. Tačiau didžiausią reikšmę jie įgyja esant tubulointersticiniam nefritui, atsiradusiam dėl medžiagų apykaitos sutrikimų. Daugeliu atvejų būtent pirminis kanalėlių epitelio membranų nestabilumas yra viena iš kristalurijos priežasčių. Dėl genetinio polinkio arba toksinio ir hipoksinio poveikio sutrinka lipidų peroksidacijos procesai, susidaro laisvieji radikalai, toksiškos deguonies formos, dėl kurių kaupiasi antriniai toksiški lipidų peroksidacijos produktai, ypač malono dialdehidas. Lygiagrečiai su lipidų peroksidacijos procesų aktyvacija sergant tubulointersticiniu nefritu, pastebimas antioksidacinės gynybos sistemos fermentų, įskaitant superoksido dismutazės, aktyvumo sumažėjimas, kurios aktyvumas gali sumažėti keturis kartus. Aktyvi laisvųjų radikalų reakcijų eiga ląstelių membranose sumažėjusios antioksidacinės apsaugos sąlygomis sukelia kanalėlių membranopatiją, ląstelių irimą ir antrinę kristaluriją.

Kitų nefropatijų patologiniame procese tubulointersticinio audinio dalyvavimas reikalauja ypatingo dėmesio, pirmiausia tubulointersticinis komponentas (TIC) glomerulonefrito atveju. Daugelio autorių tyrimai rodo, kad glomerulonefrito (inkstų funkcinių sutrikimų, atsparumo patogenetinei terapijai) prognozė labiau priklauso nuo intersticinės fibrozės nei nuo glomerulų morfologinių pokyčių sunkumo.

Tubulointersticinio aparato įsitraukimo į patologinį procesą pirminio glomerulonefrito atveju mechanizmai apima: sutrikusį kraujo tiekimą į kanalėlius ir stromą; uždegiminių ląstelių migraciją ir uždegimo mediatorių patekimą. Kanalinio epitelio pažeidimas gali būti imunologinio proceso rezultatas. Tubulointersticinis komponentas galimas esant visiems morfologiniams glomerulonefrito tipams. Pagal lokalizaciją ir paplitimą galima išskirti tris tokių pokyčių tipus: kanalėlių epitelio pokyčius (kanalėlių distrofiją), kurie pasireiškia visiems pacientams; kanalėlių epitelio pokyčius kartu su židininiais intersticio pokyčiais; kanalėlių epitelio pokyčius kartu su difuziniais stromos pokyčiais. Intersticio pokyčiai neįvyksta be kanalėlių aparato pokyčių. Minėti pokyčiai yra dviejų tipų:

1. ląstelių infiltracija su stromos edema;
2. ląstelių infiltracija su skleroze.

Dažniausiai uždegiminė infiltracija ir sklerozė yra derinami. Taigi, tubulointersticinių pokyčių pobūdis, vystantis įvairioms morfologinėms glomerulonefrito formoms, pasireiškia tubulointersticiniu vystymusi; židininiai ir difuziniai tubulointersticio pokyčiai.

Pirmaisiais tubulointersticinio nefrito vystymosi etapais, sergant įvairiais glomerulonefrito tipais, tokie pokyčiai nėra ypač pastebimi, tačiau didėjant glomerulopatijos sunkumui, didėja ir tubulointersticinis pažeidimas. Difuzinių pokyčių pavidalu pasireiškiantis tubulointersticinis nefritas labiausiai pasireiškia pacientams, sergantiems membraniniu glomerulonefritu, mezangioproliferaciniu glomerulonefritu (MPGN), mezangiokapiliariniu glomerulonefritu (MCGN), židinine segmentine glomeruloskleroze (FSGS) ir fibroplastiniu glomerulonefrito variantu.

Sergant glomerulonefritu su tubulointersticiniu nefritu, nustatomi selektyvūs kanalėlių funkcijų sutrikimai arba kombinuotas kanalėlių funkcijų ir glomerulų filtracijos sumažėjimas. Tubulointersticiniam nefritui plintant, mažėja osmosinė koncentracijos funkcija, padidėja fermenturija ir fibronektino sekrecija šlapime.

Inkstų audinio sklerozę lemia fibronektino, 1 ir 3 tipo kolageno kaupimasis inkstų intersticyje. Kartu su audinių fibronektinu, neatmetama ir plazmos fibronektino dalyvavimas inkstų audinio sklerozėje. Be to, progresuojančios glomerulonefrito formos metu glomerulų mezangialinės ląstelės gamina 3 tipo intersticinį kolageną. Sveiko inksto organizme 1 ir 3 tipo kolageno randama tik intersticyje, o kai kuriems pacientams, sergantiems MsPGN ir MCHN su TIC, jo randama ir mezangyje. Difuzinis 1 ir 3 tipo intersticinio kolageno nusėdimas intersticyje aplink glomerulą, glomerulų kapsulę ir mezangį sukelia sklerozės progresavimą.

Didžiajai daugumai pacientų slopinamųjų-citotoksinių limfocitų (CD8+) skaičius viršija helperinių-induktoriaus (CD4+) skaičių. TIC išsivystymą sergant GN daugiausia lemia ląstelinės imuninės reakcijos, kurias patvirtina T limfocitų buvimas inkstų intersticyje.

Taigi, įvairaus sunkumo TIC lydi visus morfologinius glomerulonefrito tipus ir reikšmingai veikia glomerulonefrito prognozę.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]