Aterosklerozė: priežastys ir rizikos veiksniai

Simptomas aterosklerozė - aterosklerozinės plokštelės, kurioje yra lipidų (ląstelėje ir ekstraląstelinę cholesterolio ir fosfolipidus), uždegiminių ląstelių (pavyzdžiui, makrofagų, T ląstelės), lygiųjų raumenų ląstelių, jungiamojo audinio (pvz, kolageno, glikozaminoglikanai, elastiniai pluoštai), trombų ir kalcio druskų nuosėdas . Visi aterosklerozės stadijos - nuo susidarymo ir augimo apnašų komplikacijų - surasti uždegiminį atsaką į traumos. Manoma, kad pagrindinis vaidmuo endotelio pažeidimo.

Aterosklerozė daugiausia įtakos tam tikrose arterijose. Ne-Darcy arba turbulentinis kraujotaka (pvz, tose vietose, arterinio šakojimo medžio) endotelialnoi vyksta endotelio disfunkcijos ir slopina azoto oksido, kuris yra stiprus vazodilatatorius ir priešuždegiminio faktoriaus išsidėstymą. Tai cirkuliacija stimuliuoja endotelio ląstelių gaminti adhezijos molekulių, kad pritrauktų ir jungiasi uždegiminių ląstelių. Aterosklerozės rizikos veiksniai (pavyzdžiui, dislipidemijos, diabeto, rūkymas, hipertenzija), oksidacinis stresas veiksniai (pvz, superoksido radikalų), angiotenzino II ir sisteminė infekcija taip pat slopina azoto oksido išsiskyrimą ir skatinti adhezijos molekulių, Pro-uždegiminių citokinų, baltymų gemotaksisa ir kraujagysles sutraukiančio išsidėstymą medžiagos; tikslesni mechanizmai nėra žinomi. Rezultatas yra iš monocitų ir T-ląstelių, šių ląstelių judėjimas subendothelial vietą, ir nustatantis inicijavimą vietos kraujagyslių endotelio uždegiminio atsako įtvirtinimas. Monocitai į subendothelial ruožtu į makrofagus. Kraujo lipidų, ypač mažo tankio lipoproteinų (LDL) ir labai mažo tankio lipoproteinų (VLDL), taip pat jungiasi prie endotelio ląstelių ir oksiduotas subendothelial vietą. Oksiduoto lipidai ir transformuoti makrofagai yra transformuojami į lipidų užpildytas putų ląstelių, kurios yra tipiškas pradžioje aterosklerozinių pokyčių (vadinamieji riebalų juostelių pavidalo). Degradacija eritrocitų membranų, kuris atsiranda dėl plyšimo Vaša vasorum ir hemoragijos į apnašų, gali būti svarbus papildomas šaltinis lipidų per plokštelių.

Makrofagai gamina uždegiminius citokinus, kurie sukelia skysčių lygiųjų raumenų ląstelių migraciją iš vidurinės kraujagyslinės membranos, kuri dar labiau traukia ir stimuliuoja makrofagų augimą. Įvairūs veiksniai skatina lygiųjų raumens ląstelių proliferaciją ir padidina tankios neakumuliacinės matricos susidarymą. Dėl to subendoteliu plaušinės plokštelės susidaro pluoštiniu dangčiu, kurį sudaro intimos lygiųjų raumenų ląstelės, apsuptos jungiamojo audinio ir ląstelių ir ekstraląstelinių lipidų. Procesas, panašus į kaulinio audinio susidarymą, sukelia plokštelės makšties kalcifikaciją.

Aterosklerozinės plokštelės gali būti stabilios arba nestabilios. Stabilios plokštelės regresuoja, išlieka stabilios arba auga lėtai per kelis dešimtmečius, kol jos sukelia stenozę arba tampa kliūtimi. Nestabilios plokštelės yra linkusios tiesiogiai erozijai, įtrūkimui ar plyšimui, sukeliančios ūminę trombozę, okliuziją ir infarktą daug anksčiau nei stenozė. Dauguma klinikinių įvykių yra nestabilių plokštelių, dėl kurių angiograma reikšmingai nesikeičia, rezultatas; Taigi, aterosklerozinių plokštelių stabilizavimas gali būti būdas sumažinti sergamumą ir mirtingumą.

Pluoštinės dangtelio elastingumas ir jo atsparumas žalai priklauso nuo kolageno formavimo procesų pusiausvyros ir jo skilimo. Plokščio plyšimas atsiranda dėl metaloproteazių, katepsinų ir kolagenazių sekrecijos suaktyvintų makrofagų į plokštelę. Šie fermentai lizuoda pluoštinį dangą, ypač aplink kraštus, todėl kapsulė plinta ir galiausiai perauga. T ląstelės į plokštelę prisideda prie citokinų sekrecijos. Pastaroji slopina raumenų ląsteles kolageno sintezę ir nusėdimą, kuris paprastai stiprina plokštelę.

Po plokštelės plyšimo jo turinys įveda cirkuliacinį kraują ir sukelia trombų susidarymą; makrofagai taip pat stimuliuoja trombų susidarymą dėl audinio faktoriaus, kuris skatina trombino susidarymą in vivo, gamybą . Galiausiai įvykiai gali vystytis pagal vieną iš penkių scenarijų:

• trombų organizavimas ir jų įtraukimas į plokštelę, dėl kurio keičiasi jo paviršiaus struktūra ir greitas augimas;
• greitas trombų augimas prieš pilną kraujagyslės užliejimą, dėl kurio atsiranda ūminė atitinkamo organo išemija;
• embolijos atsiradimas trombų ar jų dalių;
• užpildyti plokštelę krauju, padidinant jo dydį, greitai užplūsta indas;
• embolijos su dantenų turiniu (išskyrus trombozės masę) vystymasis, dėl kurio atsiranda daugiau distalinių kraujagyslių užsikimšimas.

Plokštelė stabilumas priklauso nuo daugelio veiksnių, įskaitant kompozicijos (lipidų, uždegiminių ląstelių, lygiųjų raumenų ląstelių, jungiamojo audinio ir kraujo krešulio santykį), sienos streso (tamprios padangos) vertė, vieta ir išdėstymas pagrindinių plokštelių yra santykinai linijinis kraujo srauto. Kraujospūdžio kraujospūdis gali atlikti svarbų vaidmenį paversdamas stabilią plokštelę į nestabilią. Koronarinėse arterijose nestabilios plokštelės turi didelį makrofagų kiekį, didelį lipidinį šerdį ir ploną pluoštinę kapsulę; jie susiaurina laivo liumenį mažiau kaip 50% ir paprastai staiga sprogsta. Nestabilios plokštelės maliarinėse arterijose turi tokią pačią sudėtį, tačiau dažniausiai sukelia sunkumų dėl sunkios stenozės ir okliuzijos vystymosi, be plyšimo. Nedidelės rizikos aterosklerozinės plokštelės turi storesnę kapsulę ir mažiau lipidų; jie dažnai sumuša laivo liumenį daugiau nei 50% ir skatina stabilios krūtinės anginos išsivystymą.

Be to, kad pačios plokštelės anatominės ypatybės, klinikinės jo plyšimo pasekmės priklauso nuo prokoagulianto ir antikoagulianto kraujo aktyvumo pusiausvyros bei aritmijos tikimybės.

Buvo pasiūlyta infekcinė hipotezė apie aterosklerozės vystymąsi, siekiant paaiškinti serologinį ryšį tarp infekcijų (pavyzdžiui, sukelto Chlamydia pneumoniae, citomegaloviruso) ir išeminės širdies ligos. Galimi mechanizmai apima netiesioginį lėtinio uždegimo poveikį kraujotakos sistemoje, kryžminių antikūnų susidarymą ir uždegiminį kraujagyslių sienelių atsaką, reaguojant į infekcinius patogenus.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11]

Aterosklerozės rizikos veiksniai

Yra daug rizikos veiksnių. Vienu metu dažnai atsiranda tam tikrų veiksnių, kaip ir metabolinio sindromo, kuris tampa vis dažnesnis. Šis sindromas apima nutukimą, aterogeninę dislipidemiją, hipertenziją, atsparumą insulinui, trombozės pasireiškimą ir bendras uždegimines reakcijas. Atsparumas insulinui nėra sinonimas metaboliniam sindromui, bet galimas pagrindinis jo etiologijos ryšys.

Aterosklerozės rizikos veiksniai

Nemodifikuotas

• Amžius.
• Ankstyva aterosklerozės šeimos istorija.
• Vyro lytis.

Įrodytas pakeistas

• Patikrinta dislipidemija (didelis bendras cholesterolio, LDL, mažas DTL kiekis).
• Cukrinis diabetas.
• Rūkymas
• Arterinė hipertenzija.

Modifikuojamas, būdamas studijų stadijoje.

• Infekcija, kurią sukelia Chlamydia pneumoniae.
• Didelis C reaguojančio baltymo kiekis.
• Didelė LDL koncentracija.
• Didelio HDL turinio (LP įveskite ženklą "alfa").
• hiperhomocisteinemijos.
• Hiperinfekcinemija.
• Hipertrigliceridemija.
• 5-lipoksigenazos genų polimorfizmas.
• Nutukimas.
• Protrombinės sąlygos (pvz., Hiperfibrinogenemija, didelis plazminogeno aktyvatoriaus inhibitoriaus kiekis).
• Inkstų nepakankamumas.
• Sedentinis gyvenimo būdas

Ankstyva aterosklerozė yra liga gimdyvių pirmojo giminaičio laipsnio 55 metų vyrams ir iki 65 metų moterims. Neaišku, kaip šie veiksniai prisideda, nepriklausomai nuo kitų dažnai siejamų rizikos veiksnių (pvz., Diabeto, dislipidemijos).

Dislipidemijos (aukštas bendro cholesterolio, mažo tankio lipoproteinų cholesterolio ir žemo HDL numeris), hipertenzija ir diabetas prisidėti prie aterosklerozės progresavimo, didinant endotelio disfunkcija ir uždegimą kraujagyslių endotelio.

Su dislipidemija padidėja subendotelio kiekis ir MTL oksidacija. Oksiduoti lipidai stimuliuoja sukibimo molekulių ir uždegiminių citokinų sintezę, gali turėti antigenines savybes, inicijuoja T medijuojamą imuninį atsaką ir arterinės sienos uždegimą. DTL apsaugo nuo aterosklerozės vystymosi, naudojant atvirkštinį cholesterolio kiekį; jie taip pat gali apsaugoti, transportuodami antioksidacinės sistemos fermentus, kurie gali neutralizuoti oksiduotus lipidus. Hipertrigliceridemijos vaidmuo aterogenezėje yra sudėtingas ir ar jis nepriklausomas, nepriklausomas nuo kitos dislipidemijos vertės, yra neaiškus.

Arterinė hipertenzija gali sukelti kraujagyslių uždegimą per angiotenzino II mechanizmą. Paskutinis stimuliuoja endotelio ląstelių, kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelių ir makrofagų pro-aterogeniškumo tarpininko formavimo, įskaitant prouždegiminių citokinų, superoksido anijonų, trombozę veiksnių, augimo faktorių ir lėktino oksiduotas LDL receptorių.

Diabetas sukelia glikolizės produktų susidarymą, kurie padidina uždegiminių citokinų sintezę endotelio ląstelėse. Ozodiacinis stresas ir deguonies radikalai, susidarantys cukriniu diabetu, tiesiogiai pažeisti endotelį ir skatina aterogenezę.

Cigarečių dūmuose yra nikotino ir kitų cheminių medžiagų, kurios yra toksiškos kraujagysliniam endoteliui. Rūkymas, įskaitant pasyvus, padidina trombocitų reaktyvumą (galbūt prisideda prie trombocitų trombozės) ir fibrinogeno kraujo plazmoje ir hematokrito (kuri padidina kraujo klampumas). Rūkymas padidina LDL kiekį ir sumažina DTL; tai taip pat sukelia kraujagyslių susilpnėjimą, kuris yra ypač pavojingas arterijoms, jau susiaurėjusioms dėl aterosklerozės. DTL kiekis padidėja iki maždaug 6-8 mg / dl 1 mėnesiui po rūkymo nutraukimo.

Hiperhomocisteinemija padidina aterosklerozės riziką, nors ir ne tiek, kiek anksčiau paminėtų rizikos veiksnių. Tai gali būti folio rūgšties ar genetinio metabolinio defekto trūkumas. Patofiziologinis mechanizmas nežinomas, tačiau gali būti susiję tiesiogiai pažeisti endotelio, stimuliuoja monocitų ir T-ląstelių, užfiksuoti MTL makrofagų ir platinimu lygiųjų raumenų ląstelių.

Lipoproteinas (a) yra modifikuotas LDL variantas, turintis plazminogenui homologuotą cisteino praturtintą zoną. Didelis kiekis gali sukelti aterotrombozę, tačiau mechanizmas yra neaiškus.

Daugelis LDL, būdingas cukriniam diabetui, yra labai aterogeniškas. Šis mechanizmas gali apimti padidėjusią jautrumą oksidacijai ir nespecifinę endotelio pažaidą.

Didelis SRV kiekis nėra patikimai prognozuojamas aterosklerozės laipsnis, tačiau gali reikšti ischeminio vystymosi tikimybę. Tai gali reikšti padidėjusią aterosklerozinės plokštelės kapsulės plyšimo riziką, tęstinį opos ar trombozę ar padidėjusį limfocitų ir makrofagų aktyvumą. SRV gali dalyvauti aterogenezėje taikant įvairius mechanizmus, įskaitant nenormalią azoto oksido sintezę ir didesnį poveikį 1 tipo angiotenzino receptoriams, chemoattractant baltymams ir sukibimo molekulėms.

Infekcija, kurią sukelia S. Pneumoniae arba kitais agentais (pvz, virusų, įskaitant ŽIV, ir Helicobacter pylori), gali sugadinti endotelio tiesioginiu poveikio endotoksino stimuliavimas sistemą arba subendothelial uždegimą.

Inkstų nepakankamumas skatina aterosklerozės keliais būdais, įskaitant svorių hipertenzija ir atsparumą insulinui, sumažinti apolipoproteino A-L suma ir į lipoproteinų (a), homocisteino, fibrinogeno ir SRV padidėjimą.

Protrombinės sąlygos padidina aterotrombozės tikimybę.

Polimorfizmas 5-lipoksigenazės (išbraukta arba adityvinės alelių) gali sustiprinti aterosklerozės, didinant leukotrienai sintezę per apnašų, kuris veda į kraujagyslių atsakymų ir migracijos makrofagų ir monocitų, taip padidinant subendothelial uždegimą ir disfunkcija.