Imunologinės persileidimo priežastys

Jau kelis dešimtmečius, atsiradus naujoms metodologinėms galimybėms imunologijoje, imuninės motinos ir vaisiaus santykių problema sulaukia didžiausio dėmesio. Literatūroje aptarta daugybė imunologinės tolerancijos nėštumo metu teorijų, tačiau šis klausimas iki galo neišspręstas. Nesigilindami į šį itin svarbų nėštumo aspektą, pabandysime apibendrinti literatūros duomenis ir savo duomenis apie persileidimo imunologinius aspektus.

Tarp imunologinių aspektų išskiriami autoimuniniai ir aloimuniniai.

Autoimuninės reakcijos nukreiptos prieš motinos audinius, o vaisius kenčia antriniu būdu – arba dėl motinos reakcijos į autoantikūnus, arba dėl antigenų, kuriems motina sukūrė autoantikūnus, tapatybės. Tokių autoimuninių sąveikų pavyzdžiai yra trumpalaikė naujagimių trombocitopenija, difuzinis toksinis struma, miastenija, sisteminė raudonoji vilkligė ir kitos autoimuninės ligos bei būklės, kai nepalanki akušerinė anamnezė daugelį metų prieš autoimuninės ligos klinikinio vaizdo atsiradimą. Tokios autoimuninės būklės pavyzdys yra antifosfolipidinis sindromas, kai kraujyje aptinkami antikūnai prieš fosfolipidus (APA), kurie neleidžia susidaryti nuo fosfolipidų priklausomam krešėjimui, neslopindami specifinių krešėjimo faktorių aktyvumo. APA patogenezinis poveikis yra susijęs su pasikartojančių tromboembolinių būklių išsivystymu.

Aloimuninio poveikio pavyzdys gali būti naujagimio hemolizinė liga dėl Rh arba ABO jautrinimo arba jautrinimas kitiems eritrocitų antigenams Kell, Duffy, Pp ir kt. Kitas aloimuninių sutrikimų pavyzdys yra nėštumo nutraukimas dėl to, kad motina negali gaminti antikūnų, apsaugančių vaisių nuo savo imuninės agresijos, dėl sutuoktinių suderinamumo pagal HLA sistemą.

Visais šiais klausimais yra daugybė literatūros, tačiau kai kurių autorių pozicijas paneigia kitų tyrėjų duomenys. Atsitiktinės atrankos būdu atliktų tyrimų apie tam tikrų imunologinių persileidimo aspektų reikšmę ir skirtingus gydymo būdus praktiškai nėra.

Imuninės būklės ypatybės pacientams, sergantiems įprastu persileidimu

Atsižvelgiant į virusologinio ir bakteriologinio tyrimo duomenis, atrodo, kad toks išlikimas susijęs su šio pacientų kontingento imuninės sistemos ypatumais. Šia tema atlikta itin daug tyrimų, tačiau vienareikšmių rezultatų praktiškai nėra.

Bendras ląstelinio imuniteto absoliučių rodiklių vertinimas moterims, patyrusioms įprastinį persileidimą ir persistuojančią mišrią virusinę infekciją, reikšmingų skirtumų tarp šių rodiklių ir normatyvinių neparodė.

Detalesnis individualus ląstelinio imuniteto rodiklių vertinimas atskleidė beveik kiekvienos moters pokyčius. Bendras CD3+ skaičius atitiko normą tik 20 %, 50 % – sumažėjo, o 30 % – padidėjo. Beveik visoms moterims pakito CD4+ skaičius: 47,5 % jis sumažėjo, o 50 % – padidėjo. 57,5 % moterų CD8+ sumažėjo, 20 % – reikšmingai padidėjo, o 22,5 % atitiko standartinius parametrus. Dėl šių pokyčių 30 % moterų imunoreguliacijos indeksas (CD4+/CD8+ santykis) padidėjo ir sudarė 2,06+0,08, 60 % – sumažėjo ir sudarė 1,56+0,03, ir tik 10 % moterų jis buvo normos ribose. Natūralių žudikų CD16+ kiekis normos ribose buvo tik 15 % moterų, reikšmingai sumažėjo 50 % ir padidėjo 35 %. B limfocitų CD19+ skaičius sumažėjo 45 % ir padidėjo 42,5 % moterų, patyrusių įprastinį persileidimą.

Taigi, tiriant ląstelinį imuniteto ryšį visose moteryse, turinčiose įprastą persileidimą, buvo nustatyti ląstelinio imuniteto ryšio pokyčiai, mažėjant visiems rodikliams.

Lyginamoji limfocitų subpopuliacijų santykinių indeksų tyrimo rezultatų analizė atskleidė reikšmingesnius pokyčius nei ankstesnėje grupėje. Nustatytas statistiškai reikšmingas CD3+ kiekio sumažėjimas. Imunoreguliacinės subpopuliacijos CD4+.CD8+, jų bendra vertė buvo normos ribose, kaip ir kontrolinėje grupėje. Tačiau lyginant jas tarpusavyje, moterims, patyrusioms įprastinį persileidimą, pastebėtas reikšmingas T helperių ir T slopiklių santykinio kiekio sumažėjimas. Imunoreguliacinis indeksas buvo normos ribose. Natūralių žudikų (CD16+) santykinis kiekis moterims, patyrusioms įprastinį persileidimą, paprastai buvo didesnis už normatyvinius duomenis. B limfocitų kiekis buvo normos ribose.

Taigi, periferinio kraujo limfocitų subpopuliacinės sudėties struktūrinė analizė parodė nukrypimus nuo normos daugiau nei 50% moterų link T limfocitų, T pagalbininkų ir T slopintojų kiekio sumažėjimo ir natūralių žudikų kiekio padidėjimo beveik pusėje tiriamosios grupės moterų.

Humoralinio imuniteto tyrimai neparodė jokių skirtumų nuo norminių parametrų. Pastebėti imuninių procesų pokyčiai sisteminiu lygmeniu paprastai gali būti apibūdinami kaip vidutinio antrinio imunodeficito požymiai.

Iš to, kas išdėstyta pirmiau, tampa aišku, kad sisteminiai imuninės sistemos ląstelinių ir humoralinių ryšių pokyčiai negali būti laikomi lemiančiais veiksniais, turinčiais įtakos nėštumo proceso eigai ir jo baigčiai. Reikia ieškoti naujų, jautresnių testų nei limfocitų subpopuliacinės sudėties rodikliai, kurie galėtų tapti imuninės sistemos ląstelių funkcinės būklės žymenimis. Uždegiminio atsako, įskaitant lėtinį, reguliavime pagrindinį vaidmenį atlieka tarpląstelinės sąveikos tarpininkai – citokinai.

Tarp imunologinių persileidimo priežasčių pastaraisiais metais išryškėja CD19+5+ ląstelių aktyvacija, kurios pagrindinis tikslas yra susijęs su autoantikūnų gamyba prieš hormonus, kurie yra būtini normaliam nėštumo vystymuisi: estradiolį, progesteroną, žmogaus chorioninį gonadotropiną.

^{Normalus CD19 +} 5 ⁺ ląstelių kiekis yra nuo 2 iki 10%. Kiekis, viršijantis 10%, laikomas patologiniu. Esant patologinei CD19+5+ aktyvacijai dėl padidėjusio autoantikūnų prieš hormonus kiekio, pacientėms pasireiškia liuteininės fazės nepakankamumas, nepakankamas atsakas į ovuliacijos stimuliavimą, „atsparių kiaušidžių“ sindromas, priešlaikinis kiaušidžių „senėjimas“ ir priešlaikinė menopauzė. Be tiesioginio poveikio išvardytiems hormonams, šių ląstelių patologinį aktyvumą lydi nepakankamos reakcijos endometriume ir decidualiniame audinyje, ruošiantis implantacijai. Tai pasireiškia decidualiniu uždegimu ir nekroze, fibrinoidų susidarymo sutrikimu ir per dideliu fibrino nusėdimu. Nėštumo metu stebimas lėtas chorioninio gonadotropino padidėjimas, trynio maišelio pažeidimas ir subchorioninės hematomos.

Jau daugiau nei 20 metų pagal PSO programą atliekami tyrimai, siekiant sukurti priimtiną kontraceptinę vakciną, pagrįstą žmogaus chorioniniu gonadotropinu. Norint sėkmingai sukurti vakciną, reikėjo išspręsti problemas, susijusias su mažu žmogaus chorioninio gonadotropino molekulės imunogeniškumu ir dideliu kryžminiu reaktyvumu su LH, TSH ir FSH molekulėmis. Šiuo metu aprašyti du žmogaus chorioninio gonadotropino pagrindu sukurtos vakcinos veikimo mechanizmai. Pirma, antikūnų prisijungimas prie žmogaus chorioninio gonadotropino sutrikdo hormono sąveiką su receptoriumi, o tai lemia geltonkūnio regresiją ir blastocistos išstūmimą. Antra, antikūnai prieš žmogaus chorioninį gonadotropiną gali sustiprinti nuo antikūnų priklausomą T limfocitų citotoksiškumą, nukreiptą prieš trofoblastų ląsteles, gaminančias žmogaus chorioninį gonadotropiną. Tačiau vakcina prieš žmogaus chorioninį gonadotropiną buvo laikoma neveiksminga dėl kryžminės reakcijos su gonadotropiniais hormonais, pirmiausia su LH. Buvo bandyta sukurti vakciną, pagrįstą antikūnų prieš žmogaus chorioninio gonadotropino beta subvienetą, kuris lemia unikalų šio hormono biologinį aktyvumą ir imunologinį specifiškumą, gamyba. Vakcinos, pagrįstos žmogaus chorioniniu gonadotropinu, veiksmingumas yra gana didelis. Pasak Talwar G. ir kt. (1994), kai antikūnų prieš žmogaus chorioninį gonadotropiną titras yra didesnis nei 50 ng/ml, per 1224 ciklus buvo pastebėtas tik vienas nėštumas. Vaisingumas buvo atkurtas, kai antikūnų titras buvo mažesnis nei 35 ng/ml. Tačiau vakcina nebuvo pritaikyta, nes norint palaikyti tam tikrą antikūnų titrą, žmogaus chorioninį gonadotropiną reikia skirti 3–5 kartus per metus; antikūnų titrą būtina stebėti beveik kas mėnesį; Yra pranešimų apie kryžminį hipotirozės vystymąsi ilgai vartojant vakciną dėl chorioninio gonadotropino ir TSH kryžminės reakcijos, autoimuninės agresijos prieš ląsteles, turinčias chorioninio gonadotropino receptorius kiaušidėse ir kiaušintakiuose. Duomenų apie nėštumo eigą po vakcinos panaudojimo atliekant bandymus su gyvūnais ir moterims yra labai mažai ir jie prieštaringi.

Antikūnai prieš žmogaus chorioninį gonadotropiną buvo aptikti naudojant gonadotropinus nevaisingumo gydymui ir IVF programose. Pasak Sokol R. ir kt. (1980), atsparumas terapijai buvo nustatytas per 3 gydymo kursus vaistais, kurių sudėtyje yra žmogaus chorioninio gonadotropino. Šiuo atveju buvo aptikti antikūnai, turintys didelį afinitetą žmogaus chorioniniam gonadotropinui, LH, ir mažesnį afinitetą FSH. Baunstein G. ir kt. (1983) moterų serume, vartojusių menopauzinį gonadotropiną ir žmogaus chorioninį gonadotropiną nevaisingumui gydyti, aptiko antikūnų, turinčių mažą afinitetą ir didelį specifiškumą žmogaus chorioniniam gonadotropinui. Buvo teigiama, kad šie antikūnai gali sukelti subklinikinius abortus, kurie maskuojami kaip nežinomos kilmės nevaisingumas.

Pasak Pala A. ir kt. (1988), antikūnai prieš žmogaus chorioninį gonadotropiną buvo aptinkami kelis mėnesius po savaiminio persileidimo. Tyrime pažymėta, kad antikūnai prieš žmogaus chorioninį gonadotropiną gali trukdyti hCG receptorių komplekso susidarymui ir blokuoti jo biologinį poveikį. Pasak Tulppala M. ir kt. (1992), antikūnai prieš žmogaus chorioninį gonadotropiną aptinkami po abortų, tiek savaiminių, tiek dirbtinių. Autoriai pažymi, kad šių antikūnų neslopino žmogaus chorioninio gonadotropino pridėjimas, o dirbtinio jautrinimo vakcina metu antikūnai inaktyvuojami pridedant žmogaus chorioninio gonadotropino; jie taip pat mano, kad antikūnų prieš žmogaus chorioninį gonadotropiną buvimas nebūtinai sukelia persileidimą.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]