Skausmo ir socialumo neuroniniai tinklai: NOP agonistas slopina hiperaktyvaciją migrenos metu

Neuropsichofarmakologijos tyrime jie parodė, kad klasikiniame migrenos pelių modelyje (nitroglicerino injekcija) kenčia ne tik skausmo jautrumas, bet ir socialinis elgesys. Selektyvus NOP receptorių agonistas (Ro 64-6198) pašalino tiek mechaninę alodiniją, tiek socialinius sutrikimus; šį poveikį iš dalies pašalino NOP antagonistas SB-612111, o tai patvirtina šio metodo taikymo esmę. Aktyvuotų neuronų (TRAP2/Ai9) kartografavimas atskleidė padidėjusį aktyvumą cingulinėje žievėje, migdole, hipokampe, pagumburyje, periakveduklinėje pilkojoje medžiagoje (patelių) ir trišakio nervo uodegos branduolyje (abiem lytims) – ir visa tai normalizavo Ro 64-6198.

Fonas

• Migrena yra pagrindinis sveikatos praradimo veiksnys. GBD apskaičiavo, kad atvejų skaičius labai išaugo nuo 1990 iki 2021 m.; migrena išlieka pagrindine negalios gyvenimo metų priežastimi (ypač moterims iki 50 metų).
• Nitroglicerino (NTG) modelis yra patvirtintas metodas, skirtas sukelti „migrenos tipo“ simptomus gyvūnams ir žmonėms. Pelėms NTG atkuria hipereralgeziją / alodyniją ir įvairius elgesio požymius; šį poveikį iš dalies panaikina žinomi vaistai nuo migrenos. Šis modelis plačiai naudojamas pirminiam terapinių taikinių patikrinimui.
• NOP/nociceptino sistema yra perspektyvus taikinys skausmo srityje. NOP receptorius (nociceptinas/orfaninas FQ) moduliuoja skausmo perdavimą ir streso reakcijas; agonistai parodė analgezinį poveikį neuropatinio ir uždegiminio skausmo modeliuose, potencialiai su mažesne „opioidų“ rizika. Ikiklinikiniais tyrimais jau įrodyta, kad Ro 64-6198 sumažina NTG sukeltą alodyniją ir jautrumą šviesai pelėms, o šį poveikį blokuoja antagonistas SB-612111. Tai patvirtino idėją tirti NOP agonistus būtent migrenos kontekste.
• Migrena yra ne tik skausmas: ji paveikia ir socialines funkcijas. Daugybė elgesio tyrimų, atliktų su NTG modeliais, aprašė socialinės sąveikos / afektinių pokyčių sutrikimus; todėl svarbu išbandyti taikinius, kurie gali paveikti ir skausmą, ir socialinį elgesį.
• Aktyvuotų neuronų kartografavimas: TRAP2/Ai9. Nuo aktyvumo priklausomo žymėjimo (TRAP2) technologija leidžia „žymėti“ įvykio (pvz., priepuolio) metu aktyvuotus neuronus ir vizualizuoti jų pasiskirstymą smegenų struktūrose – tai patogus įrankis, leidžiantis pamatyti, kaip vaistas slopina hiperaktyvuotus tinklus.
• Ko trūko prieš šį darbą? Nepaisant signalų, kad NOP agonizmas mažina NTG migrenos skausmo apraiškas, nebuvo atlikta sisteminė socialinio elgesio analizė ir jos palyginimas su smegenų hiperaktyvacijos žemėlapiu abiejų lyčių asmenims. Naujas straipsnis žurnale „Neuropsychopharmacology“ užpildo būtent šią spragą.

Ką jie padarė?

• Vienkartinė nitroglicerino (NTG) dozė sukėlė migrenos simptomus pelių patinams ir patelėms.
• Buvo įvertinta mechaninė alodinija (periorbitalinė ir letenėlė) ir socialiniai testai (trijų kamerų paradigma, partnerio naujumas).
• Pelėms buvo duotas selektyvus NOP receptorių agonistas Ro 64-6198; kai kuriems gyvūnams buvo duotas kartu su antagonistu SB-612111, siekiant ištirti specifiškumą.
• Naudojant TRAP2/Ai9 reporterių sistemą, buvo pažymėti neuronai, aktyvuoti po NTG, o aktyvacijos „žemėlapis“ buvo palygintas su Ro 64-6198 ir be jo.

Ką jie rado?

• NTG sukėlė ir skausmą, ir socialinius sutrikimus abiejų lyčių asmenims. Ro 64-6198 panaikino šiuos padarinius; NOP blokada iš dalies atstatė sutrikimus.
• Analgezija priklausė nuo lyties: Ro 64-6198 aiškiai blokavo alodyniją vyrams; moterims analgezinis poveikis buvo silpnesnis, tačiau vaistas pašalino socialinius sutrikimus abiejų lyčių asmenims.
• Smegenų lygmenyje NTG apėmė su skausmu ir socialiniais ryšiais susijusius tinklus (ACC, migdolą, hipokampą, pagumburį, PAG moterims, trišakio nervo branduolį abiem lytims). Šią hiperaktyvaciją sumažino Ro 64-6198.
• Autoriai įkėlė neapdorotus duomenis į „RepOD“ (Icm UW) pakartotinei analizei.

Kodėl tai svarbu?

• Migrena – tai ne tik skausmas. Socialinė „negalia“ – nuo kontaktų vengimo iki darbo netekimo – yra vienas skausmingiausių aspektų pacientams. Tyrime pateikiamas biologinis ryšys tarp migreną primenančio skausmo, socialinių simptomų ir NOP signalizacijos, parodant, kad šias sąsajas galima paveikti vienu taikiniu.
• NOP (nociceptino/orfanino FQ) sistema yra „ketvirtoji“ opioidų linija, galinti moduliuoti skausmą, stresą ir socialumą. Gyvūnų duomenys patvirtina, kad ji yra potencialus migrenos terapijos taikinys už serotonino ašies ribų (triptanai/gapantai).

Kaip tai gali veikti

Ro 64-6198 aktyvina NOP receptorius, silpnindamas skausmo perdavimą trigeminovaskulinėje grandinėje ir ramindamas limbinės-kortikalinės nervų sistemos grandines, atsakingas už nerimą / socialinį vengimą. NTG sukeltos hiperaktyvacijos sumažėjimas ACC, migdoliniame kūne, hipokampe ir PAG yra tiesioginis neuroninis ryšys su pastebėtu elgesio pagerėjimu.

Apribojimai

• Tai yra ūminės migrenos pelių modelis. Jis yra pagrįstas, bet neapibūdina viso klinikinio vaizdo (auros, lėtinės migrenos, gretutinio nerimo / depresijos).
• Ro 64-6198 yra tiriamasis vaistas; jo saugumas / veiksmingumas žmonėms nebuvo įrodytas.
• Ryški analgezijos priklausomybė nuo lyties rodo, kad klinikoje teks atsižvelgti į lytį ir hormoninę būklę.

Kas toliau?

• Ištirti NOP agonistus lėtinės migrenos modeliuose ir kartu su dabartiniais standartais (triptanais, CGRP antagonistais).
• Ieškokite atsako biožymenų (pvz., ACC/migdalos aktyvacijos profilių fMRI tyrimuose žmonėms).
• Ištirti, ar NOP moduliacija mažina migrena sergančių pacientų socialinį neprisitaikymą, o ne tik skausmo intensyvumą.

Šaltinis: Mudgal, A., Wronikowska-Denysiuk, O., Martinez, M. ir kt. Ro 64-6198, selektyvus NOP receptorių agonistas, silpnina socialinius sutrikimus, susijusius su NTG sukeltu migrenos skausmu. Neuropsychopharmacol. (2025). https://doi.org/10.1038/s41386-025-02187-z