Senas vaistas, naujas imuniteto triukas: benztropinas „išmoko“ makrofagus sutriuškinti tuberkuliozę

Mokslininkai nustatė netikėtą antibakterinį benztropino, ilgai vartojamo vaisto nuo Parkinsono ligos simptomų, poveikį. Jis tiesiogiai nenaikina tuberkuliozės bakterijų, bet per histamino H1 receptorių perjungia šeimininko makrofagus, todėl bakterijos mažiau geba išgyventi ląstelių viduje. Pelėms, sergančioms aerozoline tuberkulioze, geriamasis benztropinas sumažino bakterijų kiekį plaučiuose iki 70 %; salmoneliozės odos abscesų modelyje vietinė injekcija sumažino pažeidimo dydį 71 % ir bakterijų skaičių maždaug logaritmu. Darbas paskelbtas žurnale „npj Antimicrobials and Resistance“.

Fonas

2023 m. PSO užregistravo apie 8,2 mln. naujų diagnozių ir apie 1,25 mln. mirčių – tuberkuliozė vėlgi yra pagrindinė infekcinė mirties priežastis. Ypatingas skausmas yra vaistams atsparios formos (MDR/RR-TB), kurių gydymas yra ilgas, toksiškas ir dažnai neprieinamas. Tai skatina kurti strategijas, kurios stiprina šeimininko imunitetą, o ne veikia tik mikobakterijas.

• Kas yra šeimininko valdoma tuberkuliozės terapija (ŠTT)? Tai standartinio gydymo režimo papildai, skirti šeimininko ląstelėms: jie sustiprina makrofagų baktericidinius mechanizmus, sukelia autofagijos/fagosomų rūgštėjimą, slopina destruktyvų uždegimą ir padeda atkurti plaučių audinį. Jų privalumas yra mažesnė atsparumo rizika ir poveikis keliems keliams vienu metu. Kandidatai yra metforminas, statinai, imatinibas, vitaminas D, NVNU; kai kurie jau pasiekė ankstyvuosius klinikinius tyrimus.
• Makrofagai kaip „mūšio laukas“. M. tuberculosis gyvena makrofagų viduje, blokuodama fagosomų parūgštinimą, ROS atsaką ir susiliejimą su lizosomomis. Yra įrodymų, kad bakterija naudoja šeimininko histamino kelią: H1 receptoriaus (HRH1) aktyvavimas makrofaguose slopina nuo NOX2 priklausomus ROS ir sulėtina parūgštinimą, palengvindamas Mtb išgyvenimą (GRK2–p38MAPK signalizacija). Tai reiškia, kad HRH1 blokada yra logiškas HDT taikinys.
• Kodėl benztropinas buvo įdomus? Tai senas vaistas nuo Parkinsono ligos, pasižymintis antimuskarininiu ir antihistamininiu poveikiu; dėl savo profilio jis gali slopinti HRH1 ir tuo pačiu metu jau buvo ištirtas dėl saugumo / farmakokinetikos, t. y. yra kandidatas į repozicionavimą. (Šios savybės aprašytos farmakologijos nuorodose.)
• Ar yra kokių nors sėkmingo HDT gydymo tuberkulioze precedentų? Signalų yra, bet vaizdas nevienareikšmis. Pavyzdžiui, atsitiktinių imčių kontroliuojamo tyrimo (RCT) metu metforminas nepaspartino skreplių sterilizacijos, bet sumažino per didelį uždegimą ir pagerino rentgeno dinamiką, t. y. paveikė pasveikimo „kokybę“. Kalbant apie statinus, yra įtikinamų ikiklinikinių įrodymų (autofagija per AMPK–mTOR–TFEB), tačiau klinikinių įrodymų kol kas mažai. Tai kelia realius lūkesčius: HDT nėra antibiotikų pakaitalas, o adjuvantas, galintis pagerinti rezultatus.
• Kas lieka neišspręsta HDT atveju. Reikia atsakymų apie dozę ir skyrimo būdą (ar pakankama koncentracija alveolių makrofaguose), saugumą ilgų kursų metu, vaistų sąveiką su vaistais nuo tuberkuliozės ir tinkamus vertinamuosius rodiklius (ne tik KFV, bet ir plaučių funkcijos atkūrimą bei žalos po tuberkuliozės sumažėjimą).
• Kuo šis naujas darbas prisideda prie šios srities? Jis pateikia mechanistinį ir in vivo argumentą HRH1 valdomos HDT naudai: parodo, kad farmakologinis H1 slopinimas makrofaguose skatina fagosomų rūgštėjimą ir riboja Mtb augimą, o geriamasis vaistas sumažina bakterijų kiekį pelių plaučiuose. Tai atveria kelią: (1) nedideliems adjuvanto benztropino / jo HRH1 selektyvių analogų klinikiniams tyrimams, (2) atsako biožymenų (HRH1 ašies aktyvumo monocituose, fagosomų rūgštingumo) paieškai, (3) kruopščiam šalutinio poveikio profilio įvertinimui, atsižvelgiant į anticholinerginį poveikį.

Ką tiksliai jie padarė?

• Didelio našumo COVID Box (MMV) bibliotekos patikra buvo atlikta su makrofagais, užkrėstais Mycobacterium tuberculosis (Mtb). Tarp „taikinį pataikiusių“ vaistų buvo keli žinomi vaistai, o benztropinas išsiskyrė tuo, kad veikė ląstelių viduje, bet neveikė sultinyje prieš Mtb (iki 100 μM), t. y. tai yra į šeimininką nukreipta terapija (HDT), nukreipta į šeimininko mechanizmus.
• Benztropino aktyvumas žmogaus ir pelės makrofaguose buvo patvirtintas; IC₅₀ buvo ~15 μM (THP-1) ir 4 μM (RAW264,7). Kalbant apie dinamiką ląstelių viduje, vaistas veikė bakteriostatiškai – stabdė Mtb dauginimąsi, bet akimirksniu jo „nesunaikino“.
• Pelių tuberkuliozės modelyje (mažos dozės aerozolinė infekcija) dviejų savaičių benztropino kursas (10–20 mg/kg per burną) sumažino plaučių KFU; 20 mg/kg dozė sumažino KFV ≈70 %, palyginus su 10 mg/kg rifampino doze (≈80 %). Reikšmingo poveikio kepenims / blužniai nebuvo; sinergijos su rifampinu šiame modelyje taip pat nepastebėta.
• Salmonella Typhimurium absceso modelyje vienkartinė vietinė benztropino injekcija (5 mg/kg) sumažino pažeidimo skersmenį 71 % ir bakterijų kiekį maždaug 1 log; taip pat sumažėjo klinikiniai ligos požymiai.

Kaip tai veikia

Esmė ta, kad benztropinas blokuoja makrofagų histamino H1 receptorių (HRH1). Tuberkuliozės atveju histaminas ir HRH1, remiantis autorių duomenimis ir ankstesniais tyrimais, silpnina ląstelės gynybos mechanizmus. Jei HRH1 yra slopinamas (benztropinu arba klasikiniu antihistamininiu vaistu pirilaminu, arba HRH1 CRISPR/siRNR genas yra išjungtas), fagosomos su Mtb yra labiau rūgštėja, ir mikobakterijos išgyvena blogiau. Taigi, benztropinas netiesiogiai sumažina Mtb augimą ląstelės viduje – per šeimininką, o ne tiesiogiai atakuodamas mikrobą.

Kodėl tai svarbu?

• Nauja taikinių klasė. HDT (šeimininko taikinio) metodai gali sukelti mažesnį atsparumą nei tiesioginiai antibiotikai ir gali pagerinti standartinius gydymo režimus, ypač sergant daugeliui vaistų atsparia tuberkulioze.
• Pertvarkymas paspartina kelią į kliniką. Benztropinas žinomas nuo šeštojo dešimtmečio: yra duomenų apie jo farmakokinetiką ir saugumą. Pelėms, vartojant per burną, tiriamosios dozės veikė be matomo toksiškumo – tai yra argumentas „už“ tolesnius tyrimus. (Apskaičiuota žmogaus dozė gali būti didesnė nei įprastos „parkinsonizmo“ dozės – tai dar reikia patikrinti.)
• Ne tik tuberkuliozei. Poveikis prieš salmoneles abscesuose rodo, kad HRH1 moduliacija gali padėti ir gydant kitas tarpląstelines bakterines infekcijas.

Svarbios detalės ir apribojimai

• Mtb sultinio kultūroje benztropinas yra beveik neaktyvus (iki 100 μM) – tai yra, jis nėra antibiotikų pakaitalas, bet yra potencialus papildomas preparatas (arba skirtas ypatingoms klinikinėms situacijoms), būtent kaip HDT.
• Pelių modelyje sinergijos su rifampicinu nepastebėta, galbūt dėl dozės, vartojimo laiko ar organų specifiškumo. Tai neatmeta derinių naudos kituose režimuose, tačiau tam reikalingas atskiras tyrimo planas.
• Kelias pas pacientą eina per HRH1 farmakologiją: būtina išsiaiškinti dozės priklausomybę, pralaidumą į plaučių audinį, šalutinio poveikio profilį ir, tikėtina, sukurti selektyvius HRH1 benztropino analogus, kurie mažiau prasiskverbtų į CNS (siekiant sumažinti anticholinerginį/dopamino poveikį). Autoriai jau aprašė pirmuosius struktūros ir aktyvumo pokyčius.

Kas toliau?

• I/IIa fazė: saugumas ir farmakodinamika (makrofagų aktyvacijos biožymenys, fagosomų rūgštingumas) pacientams, sergantiems tuberkulioze, pasirinkimo galimybės – adjuvantas standartiniam gydymui.
• Atsako biožymenys: HRH1 raiška/funkcija monocituose/makrofaguose, tarpląstelinės bakterijų apkrovos dinamika, pagrįsta transkriptų pirštų atspaudais.
• Chemija: HRH1 selektyvių benztropino darinių generavimas remiantis autorių SAR užduotimis.

Šaltinis: Sahile HA ir kt. Parkinsono ligos vaistas benztropinas pasižymi histamino receptoriaus 1 priklausomu šeimininko nukreiptu antimikrobiniu aktyvumu prieš Mycobacterium tuberculosis. npj Antimicrobials and Resistance, 2025 m. rugpjūčio 4 d. doi.org/10.1038/s44259-025-00143-x