Po tulžies pūslės pašalinimo: kaip mikrobai ir tulžies rūgštys stumia žarnyną link vėžio

Tulžies pūslės pašalinimas (cholecistektomija) jau seniai laikomas „saugia rutina“. Tačiau naujas tyrimas žurnale „Nature Communications“ atskleidžia biologinį kelią, kuris padeda paaiškinti, kodėl kai kuriems pacientams po operacijos padidėja kolorektalinio vėžio (CRC) rizika. Svarbiausia istorija: po cholecistektomijos pasikeičia mikrobiota ir tulžies rūgščių profilis; tai slopina FXR signalizacijos kelią, „atpalaiduoja“ β-kateniną ir pagreitina navikų atsiradimą gaubtinėje žarnoje. Be to, FXR agonistas obeticholio rūgštis (OCA) „nutraukia“ šią kaskadą pelių modeliuose.

Tyrimo kontekstas

Cholecistektomija yra viena iš labiausiai paplitusių pilvo operacijų pasaulyje ir ilgą laiką buvo laikoma „metaboliškai neutralia“: pašalinkite tulžies „rezervuarą“ – ir mes gyvename toliau. Tačiau epidemiologiniai stebėjimai užuominomis rodė kai ką kita: kai kuriems žmonėms kolorektalinio vėžio (CRC) rizika padidėja praėjus metams po operacijos. Kodėl taip nutinka, liko neaišku. Biologiškai tikėtini kandidatai į „tarpininko“ vaidmenį atrodė tulžies rūgštys ir žarnyno mikrobiota: tulžies pūslės pašalinimas pakeičia į žarnyną patenkančios tulžies ritmą ir sudėtį, taigi ir mikrobų bendruomenės ekologiją, nuo kurios priklauso uždegimas, barjeras ir vietiniai signalizacijos keliai epitelyje.

Tulžies rūgštys yra ne tik riebalų „emulsikliai“, bet ir hormonų tipo molekulės, kurios sąveikauja su branduolio receptoriumi FXR ir per jį reguliuoja proliferaciją, imuninį atsaką ir barjerinius baltymus. Jų telkinio pokyčiai po cholecistektomijos teoriškai gali „nutildyti“ FXR ir taip atverti kelią proliferacinėms kaskadoms – pirmiausia nuo β-katenino priklausomai transkripcijai. Tuo pačiu metu tulžies pokyčiai atrenka rūšis, atsparias tulžies druskoms (pavyzdžiui, Ruminococcus gnavus ), ir slopina „jautresnius“ komensalinius mikroorganizmus (pvz., Bifidobacterium breve ), o tai dar labiau traukia metabolitų profilį link konjuguotų tulžies rūgščių (GUDCA/TUDCA), turinčių skirtingą signalizacijos poveikį.

Iki šio straipsnio dėlionė nebuvo sudėliota: egzistavo sąsajos ir skirtingi mechanistiniai elementai, tačiau trūko tiesioginio „tilto“ nuo operacijos – per mikrobiotą ir tulžies rūgštis – iki pagreitėjusios gaubtinės žarnos karcinogenezės. „ Nature Communications“ autoriai sujungia taškus: jie parodo, kad cholecistektomija padidina navikų atsiradimą pelėms, kad mikrobiota ir pakitęs tulžies rūgščių kiekis pacientams po operacijos atkuria šį poveikį, kai perkeliami į modelį, ir kad pagrindinė grandis yra FXR signalo slopinimas, suskaidant jo kompleksą su β-kateninu. Be to, farmakologinis FXR aktyvinimas agonistu obeticholio rūgštimi sutrikdo kaskadą ir slopina naviko augimą modelyje.

Praktinis kontekstas lieka neaiškus: žmonių kohorta yra maža, o pelių modeliai nevisiškai imituoja žmogaus kolorektalinį vėžį (KT). Tačiau cholecistektomijos → disbiozės / tulžies rūgščių → ↓FXR → ↑β-katenino kelias paaiškina ilgalaikius epidemiologinius signalus ir apibrėžia testuojamus taikinius – nuo atrankinės patikros ir mikrobiomo intervencijų iki FXR nukreiptos chemoprofilaktikos klinikiniuose tyrimuose.

Svarbiausias dalykas trumpai

• Dviejuose pelių onkomodeliuose (AOM/DSS ir APC^min/+) cholecistektomija padidino navikų atsiradimą: daugiau židinių, didesnė didelio laipsnio displazijos ir adenokarcinomos dalis. Barjerinė funkcija buvo sutrikusi (↓ZO-1, Occludin), padidėjo uždegimas (↑IL-1β, TNF-α).
• Žmonėms po operacijos (n = 52) ir lygiagrečiuose pelių modeliuose Bifidobacterium breve sumažėjo, o Ruminococcus gnavus padaugėjo – tai dvi padermės, turinčios priešingą poveikį navikų atsiradimui.
• Tulžies rūgščių kiekis pasikeitė: pacientams ↑konjuguotos formos; ypač ryškios buvo GUDCA (žmonėms) ir TUDCA (pelėms).
• Cholecistektomuotų pacientų išmatų transplantacija pelėms padidino navikų skaičių ir „piktybiškumą“; bendras laikymas ir kolonizacija vieniši patvirtino mikrobiotos vaidmenį.
• Mechanizmas: GUDCA/TUDCA kaupimasis → FXR slopinimas → FXR/β-katenino komplekso skaidymas → β-katenino/TCF4 reguliacijos padidėjimas → MYC → CRC pagreitis. FXR agonistas (OCA) „pašalina“ poveikį.

Pašalinus tulžies pūslę, tulžis į žarnyną patenka kitaip – dalimis ir dažniau. Tai maitina tulžiai atsparius mikrobus (pvz., R. gnavus ) ir slopina „jautrius“ (pvz., B. breve ). Kai kurios bakterijos naudoja 7β-HSDH TUDCA/GUDCA gamybai, o kitos, pavyzdžiui, B. breve, dekonjuguoja tulžies rūgštis per BSH. Dėl to pasikeitęs tulžies rūgščių „kokteilis“ slopina FXR (branduolinį tulžies rūgščių receptorių žarnyne/kepenyse), o β-katenino kelias įgyja pranašumą.

Kaip tai buvo išbandyta (žingsnis po žingsnio)

• AOM/DSS ir APC^min/+: po operacijos daugiau navikų/sunkių pažeidimų; patvirtinta kolonoskopija, histologija, Ki-67, barjerinių baltymų ir CEA/CA19-9 žymenų tyrimais.
• Antibiotikai → FMT: Po floros „nulio nustatymo“, išmatų transplantacija iš pacientų, kuriems atlikta cholecistektomija, sukėlė sunkesnę kancerogenezę nei iš sveikų donorų.
• Viena kolonizacija: B. breve sumažino, o R. gnavus padidino navikų atsiradimą; R. gnavus atsparumas tulžies druskoms buvo patvirtintas in vitro.
• Metagenomika ir metabolomika: žmonėms ↓α-įvairovė; signalinės rūšys - B. breve (žemyn) ir R. gnavus (aukštyn). Išmatose/serume - poslinkis į GUDCA/TUDCA ir ↑konjuguotų rūgščių dalis.
• Fermentų biochemija: BSH ( B. breve ) ir 7β-HSDH ( R. gnavus ) aktyvumas yra susijęs su GUDCA/TUDCA lygiais; farmakologiniai inhibitoriai ir pačių rūgščių pridėjimas pakeitė modelio poveikio sunkumą.
• Molekuliniai: RNR sekoskaita ir ko-IP parodė, kad GUDCA/TUDCA sutrikdo FXR/β-katenino kompleksą, stiprindami β-katenino taikinių transkripciją; OCA tai neutralizuoja.

Klinikinė pastaba yra atsargi. Nedidelėje žmonių kohortoje (52 po operacijos, palyginti su 45 kontrolinėmis grupėmis), stebėjimo laikotarpiu, praėjus 4 ir 6 metams po cholecistektomijos, buvo 2 CRC atvejai – skirtumas nebuvo statistiškai reikšmingas, tačiau mechanistinis mikrobų ir tulžies rūgščių „kelias“ paaiškina, kodėl CRC rizika po operacijos didesnėse metaanalizėse atrodė didesnė.

Ką tai galėtų reikšti praktikai (kol kas be „savarankiško gydymo“):

• Pacientams po cholecistektomijos vadovaukitės standartinėmis KRT patikros gairėmis (amžiui / rizikai tinkama kolonoskopija) ir aptarkite individualius veiksnius su savo gydytoju.
• Tyrėjai ir klinicistai turėtų apsvarstyti mikrobiotos-tulžies rūgščių-FXR ašį kaip prevencijos / terapijos taikinį; FXR agonistai (pvz., OCA) parodė apsauginį poveikį pelėms, tačiau RCT reikalingi žmonėms.
• Mitybos / mikrobiomo metodai (specifiniai probiotikai, tokie kaip B. breve ) atrodo logiški, tačiau kol kas nėra įrodymų, patvirtinančių jų vartojimą.

Apribojimai, apie kuriuos autoriai sąžiningai kalba

• Žmogiškoji dalis yra maža; CRR skirtumai nebuvo reikšmingi.
• Pelių modeliai (AOM/DSS, APC^min/+) nevisiškai atkartoja žmogaus CRC.
• Rūšių skirtumai tulžies rūgštyse (žmonėms dažniau pasitaiko glicino formos, pelėms – taurino formos) apsunkina išvadų perkėlimą.
• Intervencijos taškams (probiotikams, fermentų inhibitoriams, FXR agonistams) reikalingi klinikiniai saugumo ir veiksmingumo tyrimai.

Santrauka

Darbe tvarkingai sudėliojama dėlionė: pašalinus tulžies pūslę, atsiranda disbiozė + tulžies rūgščių pokytis → FXR slopinimas → pagreitėjęs žarnyno navikų augimas. Tai nėra priežastis panikai, o priežastis tinkamai patikrinti ir atlikti naujus klinikinius tyrimus apie „mikrobiotos-tulžies rūgščių-FXR“ ašies moduliaciją.

Šaltinis: Tang B. ir kt. Su cholecistektomija susijusi žarnyno mikrobiotos disbiozė paūmina kolorektalinių navikų atsiradimą. „Nature Communications“ (paskelbta 2025 m. rugpjūčio 16 d.). https://doi.org/10.1038/s41467-025-62956-8