Paracetamolis nėštumo metu ir neurologinės raidos sutrikimų rizika vaikams

Sisteminė apžvalga, atlikta naudojant griežtą navigacijos vadovo protokolą, buvo paskelbta žurnale „Environmental Health“ (2025 m. rugpjūčio 14 d.): autoriai įvertino prenatalinio paracetamolio (acetaminofeno) vartojimo ryšį su vaikų neurologine raida. Iš 46 atrinktų tyrimų dauguma parodė teigiamą ryšį su ADHD, ASD ir kitų neurologinės raidos sutrikimų (NDD) rizika; be to, aukštesnės kokybės tyrimuose ryšys nustatytas dažniau. Metaanalizė nebuvo atlikta dėl heterogeniškumo, tačiau bendra išvada yra ta, kad duomenys atitinka padidėjusią riziką ir reikalauja ribojančio požiūrio į vartojimą nėštumo metu (minimali veiksminga dozė, trumpiausias kursas dėl medicininių priežasčių).

Fonas

Kodėl apskritai diskutuojama apie paracetamolio vartojimą nėštumo metu?
Paracetamolis (acetaminofenas, APAP) yra plačiausiai nėščioms moterims vartojamas skausmą malšinantis ir karščiavimą mažinantis vaistas; jį vartoja daugybė moterų visame pasaulyje. Tačiau kai kurie epidemiologiniai tyrimai daugelį metų nustatė ryšį tarp prenatalinio APAP vartojimo ir padidėjusios vaikų neurologinės raidos sutrikimų (pirmiausia ADHD ir ASD) rizikos, o kiti tyrimai tokio ryšio nepatvirtino. Taigi klausimas yra tarp negydomo skausmo / karščiavimo rizikos ir hipotetinės vaisto rizikos, todėl reikia atlikti subalansuotą ir skaidrų visų įrodymų vertinimą.

Ką parodė pagrindiniai stebėjimo tyrimai?

• Keliuose dideliuose kohortos tyrimuose nustatytas ryšys tarp APAP vartojimo nėštumo metu ir padidėjusios elgesio problemų / ADHD rizikos vaikams (klasikinis pavyzdys – „JAMA Pediatrics“, 2014 m.). Visai neseniai atlikti biomarkerių tyrimai susiejo APAP metabolitų kiekį virkštelės kraujyje su ADHD ir ASD rizika dozės ir atsako principu. Šie tyrimai sulaukė daugiau dėmesio šiai temai, nes jie mažiau priklauso nuo prisiminimo šališkumo.
• Tuo pačiu metu, brolių ir seserų kontrolės analizės (2024 m.) nerado jokio ryšio tarp prenatalinio APAP vartojimo ir ADHD/ASS/intelektinės negalios rizikos, o tai rodo galimą šeimos iškraipymų (genetikos, aplinkos, vaisto vartojimo priežasčių) vaidmenį. Tai pabrėžia, kad rezultatai priklauso nuo iškraipymų sudarymo ir kontrolės.

Galimi mechanizmai (kodėl tai apskritai įmanoma?)
APAP laisvai prasiskverbia pro placentą ir hematoencefalinį barjerą; nėštumo metu pakinta jo metabolizmas, o tai teoriškai gali turėti įtakos vaisiaus pažeidžiamumui. Aptariami endokrininio poveikio, oksidacinio streso ir poveikio placentos trofoblastams keliai; ikiklinikiniai modeliai pateikia biologinį šio mechanizmo tikėtinumą.

Kodėl svarbu, kaip tiksliai apibendrinti įrodymus?
„Navigacijos vadovo“ metodologija (įrodymais pagrįstos medicinos „taisyklių“ perkėlimas į aplinkos / reprodukcinę epidemiologiją) nurodo išankstinės registracijos protokolą, sistemingą paiešką, griežtą šališkumo rizikos vertinimą ir mokslinės dalies atskyrimą nuo vertybių / pageidavimų. Tai sumažina „naratyvinių“ apžvalgų savavališkumą ir padaro išvadas lengviau atkartojamas.

Ką naujoji apžvalga papildo „Environmental Health“ (2025 m.)
Autoriai atliko sisteminę paiešką (2025 m. vasaris), įtraukė 46 originalius tyrimus ir dėl reikšmingo heterogeniškumo atliko kokybinę sintezę be metaanalizės. Išvada: bendras vaizdas atitinka padidėjusią neurologinės raidos sutrikimų riziką vaikams, vartojantiems prenatalinį APAP, o aukštesnės kokybės tyrimai labiau linkę nustatyti ryšį. Praktiškai rekomenduojama laikytis atsargumo principo: paracetamolį vartoti tik tada, kai tai nurodyta, mažiausia veiksminga doze ir trumpiausią kursą.

Kaip tai dera su klinikinėmis gairėmis?
Profesinės draugijos (pvz., ACOG) pabrėžia, kad nėra įrodyto priežastinio ryšio su „apgalvotu“ APAP vartojimu, ir vis dar laiko jį pageidaujamu analgetiku / karščiavimą mažinančiu vaistu nėštumo metu – pasirenkant jį pagrįstai ir pasikonsultavus su gydytoju. Šiandien vyrauja bendra pozicija: negalima gydytis savarankiškai, bet negalima toleruoti pavojingo karščiavimo / skausmo; jei reikia – trumpai ir minimalia doze.

Kontekstinė išvada
Ši sritis išlieka prieštaringa: yra biožymenų ir kohortos tyrimų signalų, patvirtinančių sąsają, ir yra „nulis“, kai griežtai kontroliuojami šeimos veiksniai. Naujoje sisteminėje Navigacijos vadovo apžvalgoje taikliai suformuluota išvada: dabar reikia būti atsargiems, lygiagrečiai reikalingos daugiacentrės perspektyvinės kohortos, kuriose būtų tiksliai matuojama dozė / trukmė ir biožymenys, taip pat tyrimai, kurie sumažintų indikacijų keliamą klaidą.

Ką tiksliai jie padarė?

Tyrėjai atliko paieškos ir atrankos piltuvėlį (PubMed iki 2025-02-25 + patvirtinimas „Web of Science“ / „Google Scholar“), įtraukdami tik originalius stebėjimo tyrimus su žmonėmis apie paracetamolio poveikį „nėštumo metu → vaiko neurologinė raida“. Sisteminių klaidų kokybė ir rizika buvo įvertinta pagal „Navigation Guide“ / GRADE skalę (aklumas, poveikio / rezultato matavimas, klaidinantis poveikis, selektyvus ataskaitų teikimas ir kt.). Dėl tyrimų dizaino ir metrikų heterogeniškumo autoriai atliko kokybinę sintezę, o ne metaanalizę.

Pagrindiniai rezultatai

• Į galutinę imtį buvo įtraukti keturiasdešimt šeši tyrimai; iš jų 27-iose buvo nustatytas reikšmingas teigiamas ryšys (daugiau NRR vaikams, vartojusiems paracetamolį prenataliniu laikotarpiu), 9-iuose – jokio ryšio, o 4-iuose – neigiamas (apsauginis) ryšys.
• Kokybės prognozavimo veiksnys: autoriai įvertino aukštos kokybės tyrimus kaip labiau tikėtinus sąsajos nustatymui nei tyrimus, kuriuose yra didesnė sisteminių klaidų rizika (pvz., retrospektyvinės apklausos po vaiko diagnozės nustatymo yra linkusios į prisiminimų šališkumą).
• Apžvalgos santrauka: duomenys atitinka sąsają „paracetamolis nėštumo metu → ↑ nepageidaujamų reakcijų į vaistą rizika palikuonims“ (įskaitant ADHD ir ASD). Autoriai siūlo nedelsiant imtis praktinių veiksmų, kad informuotų nėščias moteris: vaistą vartokite tik kaip nurodyta, minimalia doze ir trumpiausią kursą.

Kodėl tai svarbu?

Paracetamolis yra dažniausiai nėštumo metu vartojamas nereceptinis analgetikas / karščiavimą mažinantis vaistas (>50–60 % nėščiųjų teigia jį vartojančios). Nors ilgai vartojama raminanti kalba apie „saugumą“, nėščios moterys ir gydytojai gauna prieštaringų signalų. Naujasis „Navigacijos vadovo“ vertinimas yra skaidri, struktūrizuota stebėjimo įrodymų sistema, kuri suteikia daugiau svorio atsargumo pozicijai: atsargumo principas taikomas tol, kol bus galutinai aiškus priežastinis ryšys.

Kontekstas: kodėl nuomonės skiriasi

• 2021 m. ekspertų grupė paragino imtis atsargumo priemonių dėl paracetamolio vartojimo nėštumo metu (minimalios dozės / vartojimo laikas, kaip nurodyta).
• Profesinės draugijos, įskaitant ACOG, pabrėžė įrodyto priežastinio ryšio su „apdairiu“ vartojimu trūkumą ir nekeitė klinikinių gairių, nurodydamos alternatyvų riziką (karščiavimą, skausmą).
• Priduriame, kad kai kurios didelės kohortos ir brolių bei seserų analizės taip pat davė nulinius rezultatus, todėl kyla klaidinančių indikacijų (pvz., pačios priėmimo priežasties – infekcijos / karščiavimo) problema. Tai dar viena priežastis, kodėl šios apžvalgos autoriai nerimauja dėl skirtingų tipų tyrimų kokybės vertinimo ir trianguliacijos.

Ką tai reiškia praktiškai?

• Nevartokite savarankiškai. Bet kokie vaistai nėštumo metu – pasikonsultavus.
• Jei paracetamolis tikrai reikalingas dėl indikacijų (karščiavimo, stipraus skausmo), laikykitės minimalios veiksmingos dozės ir trumpiausio kurso principų. Tai atitinka tiek „atsargumo“ poziciją, tiek dabartines rekomendacijas.
• Dėl lėtinio skausmo / pasikartojančių galvos skausmų aptarkite nemedikamentinius gydymo būdus ir alternatyvas su savo akušeriu-ginekologu.

Apribojimai

Tai sisteminė stebėjimo tyrimų apžvalga: ji sustiprina įrodymų nuoseklumą, bet neįrodo priežastingumo. Autoriai sąmoningai vengė metaanalizės dėl ekspozicijos / rezultato heterogeniškumo ir skirtingų klaidinančių veiksnių kontrolės skirtumų; galutinė išvada remiasi kokybiniu vertinimu ir šališkumo rizika. Reikalingos perspektyvios kohortos su biožymenimis, geresnis dozės / trukmės matavimas ir analitiniai modeliai, kurie sumažintų klaidinantį poveikį pagal indikaciją.

Šaltinis: Prada D., Ritz B., Bauer AZ, Baccarelli AA ir kt. Įrodymų apie acetaminofeno vartojimą ir neurologinės raidos sutrikimus vertinimas naudojant Navigacijos vadovo metodiką, „Environmental Health“, 2025 m. rugpjūčio 14 d. (atvira prieiga). doi.org/10.1186/s12940-025-01208-0