Nutukimas ir kasa: nuo uždegimo iki vėžio ir ar svorio metimas gali pakeisti trajektoriją

Naujoje apžvalgoje žurnale „Nutrients“ apjungiami dažnai atskirai nagrinėjami klausimai: kaip per didelis kūno riebalų kiekis, ypač visceraliniai riebalai ir riebalai pačioje kasoje, padidina ūminio ir lėtinio pankreatito riziką ir pagreitina kelią į kasos vėžį. Autoriai aptarė proceso mechanizmą – nuo lipotoksiškumo ir imuninio disbalanso iki adipokinų ir atsparumo insulinui – ir pridėjo praktinį aspektą: ką svorio metimas, inkretinų pagrindu veikiantys vaistai (GLP-1, dvigubi GIP/GLP-1 agonistai), endoskopiniai metodai ir bariatrinė chirurgija daro „kasos“ ligų prevencijai ir eigai. Išvada trumpa: nutukimas yra daugiapakopis kasos rizikos veiksnys, o tinkamas svorio metimas gali pakeisti ligos trajektoriją saugesne linkme.

Fonas

Pastaraisiais dešimtmečiais nutukimas tapo vienu pagrindinių kasos ligų „variklių“. Svarbu ne tik skaičius svarstyklėse: ypač pavojingi yra visceraliniai riebalai ir negimdiniai riebalų sankaupos pačioje kasoje (intrapankreatiniai riebalai, IPF). Tokia riebalų infiltracija keičia vietinę biochemiją, padidina uždegimą ir padaro audinius pažeidžiamus tiek ūmiems pažeidimams (pankreatitui), tiek ilgalaikiams onkogeniniams pokyčiams.

• Nutukimas padidina ūminio pankreatito (ŪP) riziką ir sunkina jo eigą: dažniau pasireiškia nekrozė, organų nepakankamumas ir komplikacijos.
• Sergant lėtiniu pankreatitu (LF), medžiagų apykaitos sutrikimai, IPF ir atsparumas insulinui pagreitina fibrozę ir sutrikdo egzokrininę/endokrininę funkciją.
• Kasos vėžio atveju nutukimas yra nepriklausomas ankstyvos pradžios rizikos veiksnys: lėtinis uždegimas, adipokinai ir insulino signalai sukuria „dirvą“ navikui.

Ūminiais atvejais pagrindinį vaidmenį atlieka hipertrigliceridemija ir tulžies akmenligė, kurios dažniau pasireiškia esant antsvoriui. Priepuolio metu kasos lipazė uždegimo židinyje skaido trigliceridus, išskirdama neesterifikuotas riebalų rūgštis – jos yra toksiškos acinarinėms ląstelėms, sutrikdo mitochondrijas ir kalcio homeostazę, sukeldamos nekrozę ir sisteminę uždegiminę reakciją. Papildomą kurą suteikia riebaliniai „intarpai“ pačioje liaukoje (IPF): jie yra prieinami vietinei lipolizei ir palaiko uždegimo ugnį.

• Veiksniai, dėl kurių nutukimas „skatina“ kasos pažeidimus:

1. Lipotoksiškumas (riebalų rūgštys, keramidai) → ląstelių stresas ir nekrozė.
2. Sisteminis uždegimas (IL-6, TNF-α) ir NF-κB aktyvacija.
3. Insulino atsparumas / 2 tipo diabetas → hiperinsulinemija, IGF signalai.
4. Adipokinai (↑leptinas, ↓adiponektinas) pasižymi profibroziniu/proliferaciniu poveikiu.
5. Mikrobiotos ir jos metabolitų pokyčiai, veikiantys imuninę aplinką.

Kasos onkologijoje tas pats raištis veikia „dideliu atstumu“. Disfunkcinis riebalinis audinys elgiasi kaip endokrininis organas: lėtinis uždegimas, PI3K/AKT/mTOR ir JAK/STAT signalai, stromos remodeliacija pablogina naviko jautrumą chemoterapijai. Epidemiologiškai didelis KMI ir svorio padidėjimas yra susiję su didesne rizika ir blogesniu išgyvenamumu.

Svorio metimas logiškai laikomas daugiakanale kasos prevencine ir terapine strategija: jis mažina visceralinius ir organų riebalus, gerina jautrumą insulinui ir mažina sisteminio uždegimo laipsnį. Priemonės – nuo gyvenimo būdo iki farmakoterapijos, endoskopinių metodų ir bariatrinės chirurgijos – skiriasi savo galia ir rizika, tačiau tikslas tas pats: „atvėsinti“ uždegiminį foną ir pašalinti metabolinį spaudimą liaukai.

• Praktiniai akcentai, sudarantys apžvalgos kontekstą:
  • GLP-1 agonistai ir dvigubi GIP/GLP-1 agonistai (tirzepatidas) užtikrina reikšmingą svorio kritimą ir naudą medžiagų apykaitai; dideli atsitiktinių imčių kontroliuojami tyrimai (RCT) ir metaanalizės nepatvirtina padidėjusios kliniškai reikšmingos AP/kasos vėžio rizikos, nors išlieka atsargumo priemonės ir stebėjimas.
  • Endoskopiniai tirpalai (balionai, dvylikapirštės žarnos įdėklai) yra veiksmingi metaboliškai; aprašyti pankreatito atvejai naudojant kai kuriuos prietaisus – svarbu pasirinkti ir stebėti.
  • Bariatrinė chirurgija yra galingiausias ir tvariausias metodas, ilgainiui sumažinantis vėžio riziką; pirmaisiais mėnesiais galimas tulžies akmenligės sustiprėjimas → profilaktika ursodeoksiholio rūgštimi yra prasminga.
  • Sergant CP, dažnai pasireiškia maistinių medžiagų trūkumas ir osteopenija/osteoporozė: kartu su svorio kritimu reikalinga kompetentinga mitybos parama ir PZE (fermentai).

Technologiškai sparčiai tobulėja neinvazinis kasos riebalų ir fibrozės vertinimas (MRT protokolai, PDFF, daugiacentriai standartai), o genetinės ir Mendelio analizės vis dažniau rodo priežastinį kasos riebalų vaidmenį. Tačiau pagrindinė praktinė išvada jau aiški: nutukimas „smogia“ kasai iš kelių frontų vienu metu, todėl bet kokios galiojančios tvaraus svorio metimo strategijos yra ne kosmetika, o pankreatito ir galimos vėžio rizikos prevencija.

Kas naujo ir svarbaus šioje apžvalgoje

• Nutukimas padidina ūminio pankreatito (ŪP) riziką ir pablogina jo eigą – ne tik dėl „klasikinių“ tulžies akmenų ir hipertrigliceridemijos, bet ir dėl intrapankreatinių riebalų, kurie tarnauja kaip uždegimo kuras. Polinkis į sunkias formas, komplikacijas ir organų nepakankamumą yra didesnis esant dideliam KMI ir juosmens apimčiai.
• Lėtinio pankreatito (LP) atveju nutukimo vaidmuo yra dviprasmiškas: kasos riebalai ir medžiagų apykaitos sutrikimai yra susiję su ligos progresavimu, tačiau kai kuriais atvejais susiduriama ir su „nutukimo paradoksu“ (foninė fibrozė kartais buvo susijusi su mažiau sunkiais „ūminio perėjimo prie lėtinio“ epizodais). Reikalingi kruopštūs priežasties ir pasekmės tyrimai.
• Kasos vėžio (PK) atveju nutukimas yra kancerogenezės akceleratorius: lėtinis uždegimas, adipokinų disbalansas, NF-κB ir PI3K/AKT/mTOR ašys ir tikriausiai mikrobiota sudaro naviko „dirvą“; jau sergantiems asmenims antsvoris dažnai pablogina prognozę.
• Svorio metimas vyksta keliais būdais. Visceralinių ir organų riebalų mažinimas, jautrumo insulinui gerinimas ir sisteminio uždegimo mažinimas yra pagrindiniai kasos teigiamo poveikio veiksniai; priemonių spektras svyruoja nuo gyvenimo būdo iki farmakologinių, endoskopinių ir chirurginių intervencijų.

Kaip nutukimas „atveria kelią“ pankreatitui

• Akmenys ir tulžis. Nutukimas padidina tulžies litogeniškumą ir šlapimo pūslės hipomotoriškumą – padidėja tulžies latakų opos rizika.
• Hipertrigliceridemija. Priepuolio metu lipazė skaido TG, išskirdama neesterifikuotas riebalų rūgštis – jos pažeidžia acinarines ląsteles, sutrikdo mitochondrijas ir kalcio homeostazę, padidina nekrozę.
• Insulino atsparumas ir II tipo diabetas. Oksidacinis stresas ir uždegimą skatinančios kaskados dar labiau pablogina situaciją; jau seniai įtariama, kad kai kurie gydymo būdai yra susiję su opiniu opiniu naviku (žr. toliau), tačiau dideli atsitiktinių imčių kontroliuojami tyrimai (RCT) šių abejonių nepatvirtino.
• Kasos vidiniai riebalai (IPF). Riebalų „intarpai“ liaukos viduje – paruoštas substratas lipolizei ir vietiniam uždegimui, yra susiję tiek su AP rizika, tiek su jo sunkumu.

Padėtis KP atveju yra sudėtingesnė. Viena vertus, nutukimas ir „riebalinė kasa“ yra susiję su fibroze ir medžiagų apykaitos sutrikimais; kita vertus, yra duomenų, kai ryški fibrozė „apsaugo“ nuo sunkiausių ūminio uždegimo paūmėjimų KP fone. Tuo pačiu metu pacientams, sergantiems KP, paprastai trūksta riebaluose tirpių vitaminų ir sumažėja kaulų masė – mityba išlieka gydymo pagrindu. Apžvalgoje taip pat atkreipiamas dėmesys į MRT metrikos, skirtos neinvaziniam fibrozės įvertinimui, pažangą (pavyzdžiui, daugiacentriai protokolai, tokie kaip MINIMAP), ir netgi genetinius/Mendelio požymius, patvirtinančius riebalų vaidmenį liaukoje.

Nutukimas ir kasos vėžys: mechanizmai ir faktai

• Epidemiologija. Metaanalizės ir konsorciumai (PanScan ir kt.) nuosekliai rodo, kad kuo didesnis KMI, tuo didesnė išsėtinės sklerozės rizika; svorio padidėjimas yra susijęs su ankstyvesne ligos pradžia ir blogesniu išgyvenamumu.
• Biologija. Disfunkcinis riebalinis audinys atlieka endokrininio organo funkciją: uždegimą skatinantys citokinai, leptinas/adiponektinas, insulinas/IGF signalai aktyvina naviko kelius ir pertvarko stromos „apvalkalą“, pablogindami atsaką į chemoterapiją.
• Mikrobiota. Vis daugiau įrodymų apie žarnyno floros vaidmenį kasos kancerogenezėje – nuo metabolitų iki imuninių „derintuvų“.

Ką duoda svorio metimas - įrankiai ir jų „kasos profilis“

• Inkretinai (GLP-1 agonistai).
  • Žymiai sumažina kūno svorį, pagerina glikemijos kontrolę ir širdies ligų riziką.
  • Dideliuose atsitiktinių imčių kontroliuojamuose tyrimuose (RCT) ir metaanalizėse (LEADER, SUSTAIN-6 ir kt.) nepatvirtinta OP/vėžio baimė; reguliuotojai (EMA/FDA) nemato įrodyto priežastinio ryšio.
  • Vėžio modeliuose yra užuominų apie antiproliferacinį poveikį (NF-κB, PI3K/AKT/mTOR slopinimas, padidėjęs jautrumas chemoterapijai), tačiau tai nebuvo įrodyta klinikoje.
  • Kontraindikacijos žmonėms, sergantiems MEN2/šeimyniniu meduliniu skydliaukės vėžiu, išlieka.
• Dvigubi GIP/GLP-1 agonistai (tirzepatidas).
  • Rekordinis svorio kritimas SURMOUNT/SURPASS programose.
  • Remiantis atsitiktinių imčių kontroliuojamų tyrimų (RCT) suvestiniais duomenimis – kliniškai patvirtintos OP rizikos padidėjimo nėra; palanki atsparumo insulinui ir hormonų dinamika, potencialiai svarbi „kasos“ biologijai.
  • Tęsiamas ilgalaikis stebėjimas.
• Endoskopiniai metodai.
  • Skrandžio balionai (IGB) – galimybė tiems, kuriems nėra indikacijų / nereikia operacijos: užtikrina trumpalaikį / vidutinės trukmės svorio metimą ir medžiagų apykaitos pagerėjimą.
  • Dvylikapirštės žarnos įdėklas (DJBL) yra metaboliškai veiksmingas, tačiau aprašyti pankreatito atvejai (prietaiso migracija, ampulės srities suspaudimas). Būtinas budrumas.
• Bariatrinė/metabolinė chirurgija.
  • Galingiausia ir tvariausia svorio metimo priemonė, turinti sisteminės naudos.
  • Pirmaisiais metais po operacijos, esant greitam svorio kritimui, šiek tiek padidėja akmenų susidarymo ir pankreatito rizika – padeda prevencija ursodeoksiholio rūgštimi.
  • Stebėjimo duomenys ir metaanalizės rodo, kad pacientams, kuriems buvo atlikta operacija, sumažėja vėžio, įskaitant kasos vėžį, rizika.

Esmė tokia: per didelis kūno svoris veikia kasą „iš kelių frontų vienu metu“ – mechaniškai (akmenys, kraujo klampumas sergant hipertrigliceridemija), metaboliškai (atsparumas insulinui, lipotoksiškumas, IPF) ir imuniniu/endokrininiu būdu (citokinai, adipokinai). Todėl bet kokios strategijos, kurios pašalina visceralinius ir organų riebalus bei slopina uždegimą, gali pakeisti rezultatus – nuo mažesnės sunkios AP tikimybės iki palankesnės onkologinės prognozės.

Ką tai reiškia klinikai ir asmeniui?

• Rizikos veiksnių patikra. Pacientams, sergantiems nutukimu ir (arba) II tipo cukriniu diabetu, verta aktyviai ieškoti ir pašalinti „kasos“ sukeliamus veiksnius: tulžies akmenligę, padidėjusį trigliceridų kiekį, alkoholį, vaistus, turinčius žinomų rizikos signalų.
• Svorio metimas kaip terapinis tikslas. Realūs laiptai: gyvenimo būdas → inkretinai/dvigubi agonistai → endoskopiniai tirpalai → chirurgija. Pasirinkimas pagrįstas rizika, gretutinėmis ligomis ir motyvacija.
• Po bariatrinės operacijos – akmenų prevencija. Greitas svorio metimas – aptarkite UDCA ir tulžies pūslės/simptomų stebėjimą.
• Nėra klaidingo pavojaus signalo dėl GLP-1. Iki šiol atlikti dideli atsitiktinių imčių kontroliuojamieji tyrimai (RCT) nepatvirtina padidėjusios pankreatito / kasos vėžio rizikos vartojant GLP-1; patvirtinta nauda (svoris, glikemija, širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimai). Sprendimas visada priimamas individualiai.

Apribojimai

Tai yra naratyvinė apžvalga: nėra kiekybinės metaanalizės ir nėra oficialios šališkumo vertinimo rizikos; kai kurios išvados pagrįstos sąsajomis ir mechanistiniais duomenimis. Politikai ir klinikinei praktikai reikalingi atsitiktinių imčių kontroliuojami tyrimai (RCT) / registrai, kurie tiesiogiai tirtų, ar tam tikras svorio kritimas pakeičia pirmojo AP epizodo riziką, keičia KP trajektoriją ir sumažina ilgalaikę kasos vėžio riziką.

Šaltinis: Souto M., Cúrdia Gonçalves T., Cotter J. Nutukimas ir kasos ligos: nuo uždegimo iki onkogenezės ir svorio metimo intervencijų poveikis. Nutrients, 2025 m. liepos 14 d.; 17(14):2310. Atvira prieiga. https://doi.org/10.3390/nu17142310