Atrastas naujas baltymas, kuris gali tapti diabeto gydymo taikiniu

Iš esmės diabetas yra liga, kurią sukelia stresas. Mikroskopinis stresas sukelia uždegimą ir blokuoja kasos insulino gamybą, ir sisteminis stresas dėl hormono, reguliuojančio cukraus kiekį kraujyje, praradimo. Kalifornijos universiteto San Franciske (UCSF) mokslininkai atrado molekulę, kuri atlieka pagrindinį vaidmenį sustiprinant stresą ankstyviausiose diabeto stadijose: TXNIP (tioredoksino sąveikaujantis baltymas). Ši molekulė stimuliuoja uždegimą, dėl kurio žūsta insuliną gaminančios ląstelės kasoje.

Tyrimo rezultatai buvo paskelbti žurnale „Cell Metabolism“, lygiagrečiai su Vašingtono universiteto Sent Luise mokslininkų darbu.

Šis tyrimas galėtų būti laikomas naujų vaistų, kurie blokuotų TXNIP poveikį ir taip užkirstų kelią jo skatinamam uždegimui arba jį sustabdytų, kūrimo gairėmis. Šioje srityje dirbantys mokslininkai mano, kad ši strategija galėtų būti naudinga pacientams ankstyvoje ligos stadijoje, kai diabetas tik pradeda vystytis arba ruošiasi vystytis (laikotarpis, vadinamas „medaus mėnesio“ laikotarpiu).

Daugybė klinikinių tyrimų parodė, kad mitybos pokyčiai ir kiti metodai gali atidėti diabeto atsiradimą kai kuriems žmonėms ir netgi užkirsti jam kelią kitiems. Pagrindinis šio tyrimo tikslas – rasti būdą, kaip neribotam laikui pratęsti medaus mėnesio laikotarpį, teigia tyrimo vadovas Ferozas Papa, medicinos mokslų daktaras, UCSF medicinos docentas ir UCSF diabeto centro bei Kalifornijos kiekybinių biomokslų instituto mokslo darbuotojas.

Diabetą sukelia specializuotų kasos ląstelių, vadinamų beta ląstelėmis, kurios gamina hormoną insuliną, reguliuojantį cukraus kiekį kraujyje, sutrikimas. Viena beta ląstelė gali susintetinti milijoną insulino molekulių per minutę. Tai reiškia, kad apie milijardą beta ląstelių sveikoje kasoje per metus pagamina daugiau insulino molekulių nei smėlio grūdelių bet kuriame pasaulio paplūdimyje ar dykumoje. Jei beta ląstelės žūsta, kasa negali pagaminti pakankamai insulino, o organizmas negali palaikyti tinkamo cukraus kiekio kraujyje. Būtent tai ir nutinka sergant diabetu.

Pastaraisiais metais atlikti tyrimai paskatino dr. Papa ir jo kolegas padaryti išvadą, kad endoplazminio tinklo (ER) stresas yra beta ląstelių irimo ir diabeto priežastis.

Endoplazminis tinklas yra kiekvienoje ląstelėje, o jo membranomis padengtos struktūros lengvai matomos mikroskopu. Visose ląstelėse ER atlieka gyvybiškai svarbų vaidmenį, padėdamas apdoroti ir sulankstyti jų sintetinamus baltymus. Tačiau beta ląstelėms ši struktūra yra ypač svarbi dėl jų specializuotos funkcijos: insulino sekrecijos.

Nesusilanksčiusių baltymų kaupimasis endoplazminiame tinkle (ER) iki nepataisomai didelio lygio sukelia tarpląstelinių signalizacijos kelių, vadinamų nesusilanksčiusių baltymų atsaku (UPR), hiperaktyvaciją, kurios tikslas – įjungti apoptozės programą. Mokslininkai nustatė, kad baltymas TXNIP yra svarbus mazgas šiame „galiniame nesusilanksčiusių baltymų atsake“. Baltymą TXNIP greitai indukuoja IRE1α, bifunkcinė kinazė / endoplazminio tinklo endoribonukleazė (RNazė). Hiperaktyvus IRE1α padidina TXNIP pasiuntinio RNR stabilumą, sumažindamas TXNIP destabilizuojančios mikroRNR miR-17 kiekį. Savo ruožtu padidėjęs TXNIP baltymo kiekis aktyvuoja NLRP3 inflammasomą, sukeldamas prokaspazės-1 skilimą ir interleukino 1β (IL-1β) sekreciją. Akita pelėms txnip geno ištrynimas sumažina kasos β ląstelių žūtį ER streso metu ir slopina proinsulino netinkamo susilankstymo sukeltą diabetą. Galiausiai, mažos molekulės RNazės inhibitoriai IRE1α slopina TXNIP sintezę, blokuodami IL-1β sekreciją. Taigi, IRE1α-TXNIP kelias yra naudojamas galutiniame atsake į nesusilanksčiusius baltymus, siekiant stimuliuoti aseptinį uždegimą ir užprogramuotą ląstelių mirtį, ir gali būti taikinys kuriant veiksmingus vaistus ląstelių degeneracinėms ligoms gydyti.

Jei beta ląstelę įsivaizduojate kaip miniatiūrinę gamyklą, tai priėmimo skyrių galima įsivaizduoti kaip siuntų sandėlį – vietą, kurioje galutinis produktas yra gražiai supakuojamas, paženklinamas ir išsiunčiamas į paskirties vietą.

Sveikų ląstelių endoplazminis tinklas yra tarsi gerai organizuotas sandėlis: prekės greitai apdorojamos, supakuojamos ir išsiunčiamos. Tačiau ER, veikiama streso, primena griuvėsius su nesupakuotomis prekėmis, kurios mėtosi aplinkui. Kuo ilgiau tai tęsiasi, tuo labiau viskas griūva, ir organizmas išsprendžia problemą radikaliai: praktiškai sudegina gamyklą ir uždaro sandėlį.

Moksliškai kalbant, ląstelė ER inicijuoja tai, kas vadinama „išsilanksčiusio baltymo atsaku“. Šis procesas aktyvuoja baltymo interleukino-1 (IL-1) tarpininkaujamą uždegimą ir galiausiai įjungia apoptozės – užprogramuotos ląstelės mirties – programą.

Viso kūno mastu šis praradimas nėra toks jau baisus: kasoje esant apie milijardui beta ląstelių, dauguma žmonių gali sau leisti prarasti nedidelį jų skaičių. Problema ta, kad per daug žmonių sudegina per daug atsargų.

„Kasa neturi tiek daug rezervo – jei šios ląstelės pradeda mirti, likusios turi dirbti „už dvi“, – aiškina dr. Papa. Tam tikru momentu pusiausvyra sutrinka ir išsivysto diabetas.

Pripažindamos uždegimo svarbą diabeto vystymuisi, kelios farmacijos kompanijos jau atlieka klinikinius naujų vaistų, skirtų baltymui interleukinui-1, tyrimus.

Savo darbe dr. Papa ir jo kolegos pabrėžia iki šiol nepakankamai įvertinto pagrindinio šio proceso dalyvio – baltymo TXNIP – vaidmenį kaip naują vaistų taikinį: TXNIP dalyvauja destruktyvaus ER streso inicijavime, atsake į nesusilanksčiusius baltymus, uždegime ir ląstelių mirtyje.

Mokslininkai nustatė, kad šio proceso pradžioje IRE1 baltymas indukuoja TXNIP, kuris tiesiogiai sukelia IL-1 sintezę ir uždegimą. TXNIP pašalinimas iš lygties apsaugo ląsteles nuo mirties. Iš tiesų, kai TXNIP stokojančios pelės kryžminamos su gyvūnais, linkusiais susirgti diabetu, palikuonys yra visiškai apsaugoti nuo ligos, nes jų insuliną gaminančioms beta ląstelėms suteikiama galimybė išgyventi.

Dr. Papa mano, kad TXNIP slopinimas žmonėms galėtų apsaugoti jų beta ląsteles, galbūt atitolindamas diabeto atsiradimą – šią idėją dabar reikia toliau plėtoti ir galiausiai išbandyti klinikiniuose tyrimuose.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]