Mokslininkai atrado naują svarbią uždegiminės žarnyno ligos priežastį

Londono Francis Crick instituto mokslininkai nustatė genetinį mechanizmą, lemiantį uždegiminės žarnyno ligos (UŽL) ir kitų autoimuninių ar uždegiminių ligų vystymąsi, ir nustatė esamus vaistus, kurie gali būti nukreipti į šį kelią.

Ankstesni viso genomo asociacijos tyrimai, atlikti su uždegimine žarnyno liga (UŽL) ir keliomis kitomis uždegiminėmis bei autoimuninėmis ligomis, nustatė su šiomis ligomis susijusius variantus konkrečiame genomo regione. Jų vaidmuo šiose ligose nebuvo aiškus, nes ši genomo dalis buvo „genų dykuma“, kurioje buvo nekoduojančių DNR atkarpų. Ten jie rado DNR atkarpą, kuri padidino netoliese esančių genų gaminamų baltymų kiekį; šis stipriklis buvo transliuojamas tik makrofaguose – imuninėse ląstelėse, atliekančiose svarbią funkciją sergant UŽL.

Iš esmės tai padidino geno, vadinamo ETS2, aktyvumą – geno, gana toli nuo tos DNR atkarpos, kurią mokslininkai nustatė esant būtiną beveik visoms makrofagų uždegiminėms funkcijoms, įskaitant kelias, kurios tiesiogiai prisideda prie audinių pažeidimo sergant uždegimine žarnyno liga (UŽL). Padidėjęs ETS2 aktyvumas makrofaguose UŽL sergančių pacientų organizme privertė juos atrodyti kaip uždegimines ląsteles.

Rezultatai buvo paskelbti žurnale „Nature“.

Nėra vaistų, kurie tiesiogiai blokuotų ETS2, tačiau tyrėjai nustatė, kad MEK inhibitoriai – vaistai, kurie gali būti naudojami vėžiui gydyti – nukreipti į kitas kelio dalis ir sumažino uždegimą makrofaguose ir žarnyno mėginiuose iš IBD pacientų.

Šis atradimas gali padėti nustatyti vaistus ir taikinius uždegiminės žarnyno ligos (UŽL) gydymui, kuris istoriškai buvo sudėtingas.

Kaip uždegiminė žarnyno liga (UŽL) veikia imuninę sistemą? Uždegiminė žarnyno liga (UŽL), kuriai priklauso opinis kolitas ir Krono liga, sukelia virškinamojo trakto uždegimą, dėl kurio atsiranda įvairių simptomų, įskaitant skausmą, viduriavimą ir, rečiau, vidurių užkietėjimą, svorio kritimą ir maistinių medžiagų įsisavinimo sutrikimus. Pasak Ligų kontrolės ir prevencijos centrų (CDC), maždaug 6 milijonai žmonių visame pasaulyje serga UŽL, o Jungtinėse Valstijose – apie 3 milijonai žmonių. Pagrindinė priežastis dar nenustatyta, tačiau naujausi tyrimai rodo ryšį tarp genetikos, mitybos ir žarnyno mikrobiotos, kuris gali lemti UŽL išsivystymą.

Tik apie 10 % šių uždegiminių ar autoimuninių ligų vaistų, kurie patenka į klinikinių tyrimų etapą, yra visiškai patvirtinti gydymui, o tai, anot straipsnio autorių, rodo nepakankamą supratimą apie šių ligų veikimo principus. Tai paskatino jų tyrimus ištirti, kaip genetiniai keliai gali prisidėti prie šių ligų vystymosi.

Ruslanas Medžitovas, Jeilio medicinos mokyklos imunobiologijos profesorius, žurnalui „Medical News Today“ sakė, kad tyrėjų išvados yra labai svarbus žingsnis siekiant nustatyti ir nukreipti dėmesį į genetinius variantus, galinčius sukelti uždegiminę žarnyno ligą ir kitas medicinines problemas.

„Tyrimai, kuriais ieškoma genetinių sąsajų su konkrečia liga, dažnai aptinka signalus (genomo variantus), kurie neatitinka jokių konkrečių genų. Dėl to labai sunku išsiaiškinti, kaip šie variantai veikia ligos vystymąsi. Šiuo atveju toks genetinis variantas buvo susijęs su genomo sritimi, kurioje ilgame DNR ruože nėra genų (vadinamoji „genų dykuma“)“, – teigė Medžitovas.

„Šiame tyrime mokslininkai sugebėjo atrasti, kad šis genetinis variantas, žinomas kaip susijęs su padidėjusia uždegiminės žarnyno ligos (UŽL) rizika, paveikė DNR sritį, kuri kontroliavo toli nuo varianto esančio geno (vadinamo ETS2) raišką. Tai pirmas svarbus atradimas – susiejant „anoniminę“ mutaciją su konkrečiu genu. Antra, jie parodė, kad padidėjusi ETS2 raiška makrofaguose skatina jų uždegimines funkcijas, o tai paaiškina, kaip ji prisideda prie UŽL vystymosi.“ – Ruslanas Medžitovas, daktaras

Londono regeneracijos instituto genetinis inžinierius Şebnem Ünlüisler žurnalui „Medical News Today“ sakė, kad nors tyrimas yra žingsnis į priekį siekiant suprasti, kaip veikia uždegiminės ar autoimuninės ligos, reikalingi platesni tyrimų rezultatai.

„Tyrimas pabrėžia reikšmingą ETS2 geno vaidmenį tarpininkaujant makrofagų uždegimui, ypač uždegiminės žarnyno ligos (UŽL) kontekste. Nustačius specifinį ETS2 reguliuojantį genų dykumos stipriklį, tyrimas leidžia geriau suprasti, kaip genetiniai variantai gali prisidėti prie lėtinių uždegiminių ligų“, – teigė Junluishler.

„Vienas galimas trūkumas yra tas, kad tyrimo eksperimentai daugiausia buvo atliekami kontroliuojamomis laboratorinėmis sąlygomis, kurios gali nevisiškai atkartoti sudėtingą gyvo organizmo aplinką. Įvairesni ir didesni mėginiai galėtų padėti patvirtinti išvadas“, – pridūrė ji.

Ar esami vaistai galėtų sumažinti uždegiminės žarnyno ligos (UŽL) simptomus? „UŽL yra sudėtinga liga, prie kurios skirtingai prisideda daug genų. Šis konkretus kelias gali būti svarbus daliai UŽL sergančių pacientų“, – sakė Medžitovas. „Tačiau platesnė prasmė yra ta, kad čia taikomi metodai gali būti taikomi ir kitais atvejais, kai genetiniai variantai turi nežinomą mechanistinį ryšį su liga (ir ne tik UŽL).“

Junluishler teigė, kad plačiau pritaikius tyrėjų išvadas, gebėjimas kovoti su autoimuninėmis ligomis gali gerokai padidėti. Tačiau ji perspėjo, kad dėl subtilaus tokių ligų pobūdžio ir jų plitimo organizme gydymo galimybės gali būti sudėtingesnės.

„Jei šie rezultatai pasirodys plačiai pritaikomi, jie gali paskatinti kurti naujus gydymo būdus, kurie būtų nukreipti prieš ETS2, potencialiai veiksmingiau mažinant uždegimą ir sukeliant mažiau šalutinių poveikių nei dabartiniai gydymo būdai. Tačiau nukreipti ETS2 gali būti sudėtinga ir reikalauja kruopštaus planavimo, kad būtų išvengta nenumatyto poveikio kitoms organizmo funkcijoms“, – sakė ji.