Manija ir depresija skirtingai „žymi“ smegenis: dvejų metų MRT stebėjimas sergant bipoliniu sutrikimu

Pasikartojantys bipolinio sutrikimo epizodai palieka skirtingus pėdsakus smegenų struktūroje – ir tai matoma jau po dvejų metų. Vokiečių tyrėjai iš FOR2107 konsorciumo stebėjo 124 dalyvius (62 pacientus, sergančius bipoliniu sutrikimu, ir 62 sveikus kontrolinius asmenis) ir parodė, kad pasikartojančių depresijos epizodų metu pilkosios medžiagos tūris dešinėje išorinėje smegenėlių dalyje padidėja, o pacientams, kuriems per tą patį laikotarpį nebuvo atkryčių, jis veikiau sumažėja. Kuo ilgiau pacientas praeityje sirgo manija, tuo ryškesnis buvo tūrio sumažėjimas vėlesnės remisijos metu. Autoriai tai interpretuoja kaip „uždegimo → glijos atkūrimo / gamybos → tada per didelio sinapsių genėjimo“ dinamiką – ir taip suderina skirtingus ankstesnių tyrimų rezultatus. Tyrimas buvo paskelbtas žurnale „Neuropsychopharmacology“.

Fonas

Bipolinis sutrikimas (BS) yra ciklinė liga, pasireiškianti pasikartojančiais manijos / hipomanijos ir depresijos epizodais. Per pastaruosius du dešimtmečius neurovaizdiniai tyrimai ne kartą parodė, kad ši liga yra susijusi su struktūriniais ir funkciniais pokyčiais emocijų reguliavimo tinkluose (prefrontalinėje žievėje, cingulinėje žievėje, migdole, talame). Tačiau pilkosios medžiagos vaizdas išlieka prieštaringas: kai kuriuose tyrimuose nustatomas tūrio sumažėjimas, kituose – padidėjimas arba „nuliniai“ skirtumai. Tam yra ir metodologinių, ir biologinių priežasčių.

Pirma, dauguma ankstyvųjų tyrimų buvo skerspjūvio: vienas vaizdas „atsitiktiniame“ trajektorijos taške. Tačiau bipolinio sutrikimo atveju smegenys yra dinamiškos: epizodus ir remisijas lydi banguoti pokyčiai – nuo uždegiminio patinimo ir glijos aktyvacijos iki vėlesnio sinapsių genėjimo ir perprogramavimo. Antra, rezultatai „išblukina“ heterogeniškumą: skirtingas fazes (manija ir depresija), ligos trukmę, epizodų naštą, gretutinius sutrikimus, farmakoterapiją ir net skaitytuvo / protokolo skirtumus. Taigi tas pats regionas dviejuose skirtinguose mėginiuose gali atrodyti „didesnis“ arba „mažesnis“, priklausomai nuo to, kada ir kieno organizmuose atliekami matavimai.

Trečias svarbus veiksnys yra neurouždegimas. Kai kuriems pacientams žemo lygio uždegimo žymenys (pvz., hsCRB) ir mikroglijos aktyvumas yra susiję su bipolinio sutrikimo fazėmis ir sunkumu. Tai rodo neuroprogresijos modelį: kiekvienas epizodas palieka kaupiamąjį pėdsaką (uždegimas → glijos atsakas → tinklo pertvarkymas), ir būtent epizodų dažnis / poliškumas gali paaiškinti skirtingus struktūrinius radinius.

Atsižvelgiant į susidomėjimą žievės-limbinėmis grandinėmis, smegenėlės pamažu atsigauna. Jos dalyvauja ne tik motoriniuose įgūdžiuose, bet ir kognityviniame-afektiniame reguliavime (smegenėlių-prefrontalinės kilpos). Nuotaikų tyrimuose smegenėlių pokyčiai buvo aprašyti fragmentiškai, neatsižvelgiant į epizodų fazę ir istoriją, todėl jų vaidmuo liko nepakankamai įvertintas.

Todėl dabartiniai išilginiai tyrimai atliekami logika tokia: atsisakyti „pjūvio po pjūvio“ metodo ir taikyti trajektorijas su kartotiniais MRT tyrimais kas 1–3 metus; kruopščiai atskirti pacientus pagal atkryčių buvimą ir jų poliškumą tarp vizitų; atsižvelgti į istorinę „naštą“ (kiek laiko praeityje pacientas praleido sirgdamas manijos / depresijos epizodais); pridėti uždegimo žymenis ir suderinti duomenis tarp centrų. Toks tyrimų modelis leidžia pamatyti, kaip tiksliai epizodai „žymi“ smegenis laike ir kodėl manija ir depresija gali palikti skirtingus struktūrinius pėdsakus.

Ką jie padarė?

• Tyrime dalyvavo 124 žmonės nuo 20 iki 62 metų amžiaus (1:1 – bipoliniu sutrikimu sergantys pacientai ir sveiki kontroliniai asmenys). Tyrimui atlikti buvo atlikti du 3 T MRT tyrimai, kurių intervalas buvo maždaug 2,2 metų. Buvo naudojama vokseliais pagrįsta morfometrija (SPM12/CAT12) ir „ComBat“ duomenų harmonizavimo programa.
• Bipoliniu sutrikimu sergantys pacientai buvo suskirstyti į grupes su recidyvu (per dvejų metų intervalą buvo pastebėtas bent vienas epizodas, manijos ar depresijos) ir be recidyvo, ir palyginti su kontroline grupe.
• Be to, pilkosios medžiagos dinamiką susiejome su klinikine epizodų istorija iki pradinio taško, taip pat su pradiniu hsCRB lygiu kaip žemo laipsnio uždegimo žymeniu. Kontroliavome vaistus, gretutines ligas, hospitalizacijas, simptomų pokyčius ir funkcionavimo skales.

Pagrindinis signalas buvo lokalizuotas dešinėje išorinėje smegenėlių dalyje. Autoriai siūlo trajektoriją laikyti U formos: depresijos metu/netrukus po jos – pilkosios medžiagos padidėjimas (galimas glijos atsakas ir edema uždegimo fone), stabilios remisijos metu – sumažėjimas (tikriausiai sinapsių genėjimas ir tinklo „restruktūrizavimas“), o praeiti manijos epizodai „nustato“ statesnį nuosmukį.

Svarbiausios išvados skaičiais ir faktais

• Depresijos atkryčiai ↔ GMV padidėjimas: daugiau depresijos epizodų per intervalą – daugiau pilkosios medžiagos padidėja dešiniajame išoriniame smegenėlių skystyje.
• Nėra atkryčių ↔ GMV sumažėjimas: pacientams, kuriems dvejus metus nebuvo epizodų, šios srities tūris sumažėjo labiau, jei prieš įtraukimą jie ilgesnį laiką sirgo manija (ρ = −0,59; p = 0,012).
• Uždegiminis piršto atspaudas: didesnis hsCRB pradinis rodmuo leido numatyti didesnį GMV padidėjimą smegenėlėse BD sergantiems pacientams (β = 0,35; p = 0,043), o tai atitinka hipotezę apie neurouždegimo vaidmenį.
• Ne gydymo ir ligos sunkumo artefaktas: sąsajų nepaaiškino hospitalizacijos, vaistai / vaistų našta, simptomų dinamika (HAM-D, YMRS), GAF, KMI, šeiminė rizika ir psichikos ligos.
• Priežastis labiau slypi epizoduose nei „pradžios anatomijoje“: pradžioje ir pabaigoje nebuvo jokių GMV skerspjūvio skirtumų tarp grupių – svarbi yra trajektorija tarp T1 ir T2.

Kodėl tai svarbu? Bipolinio sutrikimo literatūroje nurodomi pilkosios medžiagos pakitimai, sumažėjimas ir „nulinis“ rodmenys, priklausomai nuo MRT skenavimo fazės. Dabartinis darbas rodo, kad poliškumas (manija ir depresija), laikas nuo paskutinio epizodo ir uždegiminis fonas lemia skirtingas struktūrinių pokyčių kryptis. Tai sustiprina neuroprogresavimo bipolinio sutrikimo atveju koncepciją: epizodai palieka kaupiamuosius, bet potencialiai grįžtamuosius pėdsakus, ypač smegenėlėse – centre, kuris dalyvauja ne tik motorinėje funkcijoje, bet ir emocijų / pažinimo reguliavime.

Ką tai gali pakeisti praktiškai?

• Stebėjimas trajektorija, o ne „pjūviu“: pacientams, kuriems dažnai kartojasi depresijos atkryčiai ir (arba) yra didelis hsCRb, prasminga stebėti dinamiką, o ne tik vienkartinius MRT rodiklius.
• Prioritetas yra prevencinė strategija: depresijos ir manijos epizodų prevencija gali pažaboti nepalankų pilkosios medžiagos „svyravimą“. (Tai klinikinė logika, kuriai reikia tiesioginių tyrimų.)
• Uždegiminio proceso žymuo: hsCRP gali tapti paprastu „struktūrinio reaktyvumo“ rizikos stratifikacijos žymeniu – kandidatu į suasmenintą stebėjimą.

Kaip tai dera su sutrikimo biologija?

• Depresijos metu tikėtina glijos aktyvacija ir „edematinis“ tūrio padidėjimas (energijos ir imuninės sistemos sąnaudos tinklui palaikyti).
• Remisijos metu „restruktūrizavimas“ ir padidėjęs sinapsinis genėjimas lemia tūrio sumažėjimą, ypač jei buvo ilgalaikės manijos istorija.
• Šis U formos vaizdas padeda paaiškinti, kodėl ankstesni tyrimai davė prieštaringų rezultatų: viskas priklauso nuo to, kada kreivės kryptimi vaizdas buvo nufotografuotas.

Apribojimai

• Imties dydis vidutinis (n = 124), du centrai; poveikis lokalus (dešinysis išorinis smegenėlių sluoksnis), apibendrinimas kitiems regionams ir populiacijoms reikalauja patvirtinimo.
• Tai yra sąsajos, o ne priežastinis ryšys; nors gydymo ir sunkumo poveikis yra kruopščiai kontroliuojamas, negalima visiškai atmesti pagrindinių veiksnių.
• Smegenėlių pokyčių funkcinės pasekmės (kaip jie veikia simptomus / elgesį) nebuvo tirtos – tai užduotis būsimiems stebėjimo etapams.

Kur eiti toliau

• Susieti anatomiją su funkcija: pridėti kognityvinius ir afektinius testus / neurovaizdinius metodus, kurie įvertina smegenėlių-prefrontalinės smegenų grandines.
• Ilgesnės MRT serijos: trys ar daugiau laiko taškų, kad būtų galima išsamiau užfiksuoti U trajektorijos „kuprą“ ir „įdubą“.
• Uždegiminė biologija: išplėsti žymenų (citokinų, kraujo transkriptomų) sąrašą, palyginti su recidyvų tūrio ir dažnio dinamika.

Išvada

Bipolinio sutrikimo atveju smegenys po depresijos ir manijos „kvėpuoja“ struktūriškai kitaip: depresijos siejamos su laikinu smegenėlių pilkosios medžiagos padidėjimu (tikriausiai dėl uždegiminės reakcijos), o ilgalaikė ankstesnė manija – su jos sumažėjimu remisijos metu; svarbiausia interpretuoti trajektoriją, o ne vieną momentinę nuotrauką.

Šaltinis: Thomas-Odenthal F. ir kt. Manijos ir depresijos epizodų pasikartojimo skirtingas poveikis išilginiams pilkosios medžiagos tūrio pokyčiams sergant bipoliniu sutrikimu. Neuropsychopharmacology, 2025. https://doi.org/10.1038/s41386-025-02197-x