Kartaus skonio receptoriai (TAS2R): nauji astmos, priešlaikinio gimdymo ir vėžio gydymo taikiniai

Kartumo receptoriai yra ne tik ant liežuvio ir „ugh, neskanu“. Pasirodo, šie jutikliai (TAS2R šeima) yra išsidėstę visame kūne – nuo žarnyno ir kvėpavimo takų iki kraujagyslių lygiųjų raumenų – ir dalyvauja imuninio atsako, metabolizmo ir net ląstelių dalijimosi reguliavime. Štai kodėl šiandien jie rimtai laikomi naujais neurodegeneracinių ligų, astmos, onkologijos ir kitų ligų gydymo taikiniais. Tai didelės apžvalgos, paskelbtos žurnale „ Theranostics“, išvada.

Kodėl tai svarbu?

Tas pats molekulinis „pavojaus jutiklis“ yra įterptas į pagrindinius barjerinius organus. Tai reiškia, kad jį galima manipuliuoti farmakologiškai – tiek tiesioginiais TAS2R agonistais, tiek „išmaniaisiais“ vaistų nešikliais, nukreiptais į šiuos receptorius. Šis metodas vienu metu atveria naujas priešuždegimines, bronchus plečiančias, tokolitines ir priešnavikines strategijas – su galimybe būti tikslingoms ir mažai sisteminio toksiškumo.

Kas yra šie receptoriai ir kur jų ieškoti?

TAS2R yra GPCR klasės receptoriai (septynios transmembraninės spiralės); žmonėms aprašyta apie 25 šios šeimos genai. Kai kurie iš jų yra „poligamiški“ ir atpažįsta dešimtis karčiųjų molekulių, kiti yra labai selektyvūs. Ir, svarbiausia, jie ekspresuojami toli už skonio receptorių ribų: žarnyno epitelyje, kvėpavimo takuose, dantenose ir kt.

Gleivinėse yra specialių chemoterapijai jautrių ląstelių (SCC) ir „kukulių ląstelių“, kurios perneša skonio signalinius baltymus: jos atpažįsta alergenus ir mikrobus, sukelia įgimtą imuninį atsaką ir padeda reguliuoti mikrobiomą bei II tipo imuninį atsaką žarnyne. Paprastai tariant, tai yra „nešvarumų ir grėsmės“ jutikliai, įmontuoti į organizmo barjerus.

Kas jau buvo žinoma?

• Kvėpavimo takuose TAS2R aktyvacija lygiuosiuose raumenyse sukelia greitą Ca²⁺ signalizaciją, K⁺ kanalų atsidarymą ir bronchų atsipalaidavimą, o blakstienotajame epitelyje – padidėjusį blakstieninio epitelio klirensą ir antimikrobinį poveikį.
• Žarnyno ir kvėpavimo takų gleivinėje skonio signalizaciją naudojančios kuokštinės ląstelės / chemosensorinės ląstelės sukelia įgimtą imuninį atsaką ir reguliuoja sąveiką su mikrobiota.
• Gimdos lygiuosiuose raumenyse individualaus TAS2R aktyvavimas blokuoja Ca²⁺ patekimą ir slopina susitraukimus.
• Daugelyje navikų didelė tam tikrų TAS2R ekspresija yra susijusi su geresniu išgyvenamumu, o jų stimuliavimas ląstelių / gyvūnų modeliuose sukelia apoptozę ir sumažina migraciją, invaziją, kamieniškumą (CSC bruožai) ir atsparumą vaistams.
• Polimorfizmai (pvz., TAS2R38) yra susiję su viršutinių kvėpavimo takų įgimto imuniteto ir jautrumo infekcijoms kintamumu, o tai rodo personalizavimą.

Kas liko neaišku?

Vaizdas vis dar buvo fragmentiškas: skirtingi TAS2R potipiai, skirtingi audiniai ir modeliai parodė nevienodą poveikį. Reikėjo apžvalgos, kuri:

1. sujungs mechanizmus (bendras signalizacijos kaskadas, kryžminis ryšys su MAPK/ERK, Akt, mitochondrijų apoptozės keliai, NO/cGMP),
2. palyginti audinių specifines funkcijas (bronchų spazmą, tokolizę, imunomoduliaciją, barjerinį poveikį),
3. vienoje vietoje sujungs ikiklinikinių terapinių sričių (astma/LOPL, priešlaikinis gimdymas, onkologija, neurodegeneracija) ir tikslinio tiekimo technologijas (TAS2R potipių taikymas nanotechnologijomis).

Kodėl klinikai to reikia: kelios kryptys

Neurodegeneracija. CNS lėtinis uždegimas ir oksidacinis stresas skatina neuronų žūtį sergant Alzheimerio ir Parkinsono ligomis. Apžvalgoje teigiama, kad TAS2R aktyvacija gali sutrikdyti šiuos signalizacijos kelius; taip pat svarstomos tikslinio vaistų tiekimo „per“ TAS2R strategijos. Tai vis dar yra tyrimų darbotvarkė, tačiau ji įgauna pagreitį.

Priešlaikinis gimdymas. Labai neįprasta linija: įjungus karčiuosius receptorius miometriume (gimdos raumenyse), smarkiai atpalaiduojama jau susitraukusi gimda, blokuojant kalcio signalus – eksperimentuose su pelėmis poveikis buvo stipresnis nei dabartinių tokolitikų. Idėja – sukurti naują vaistų klasę priešlaikinio gimdymo prevencijai, nukreiptą prieš TAS2R.

Onkologija.

• Galvos ir kaklo plokščialąstelinės karcinomos atveju kartūs agonistai per TAS2R padidina ląstelės viduje esančio kalcio kiekį, sukeldami mitochondrijų depoliarizaciją, kaspazių aktyvaciją ir apoptozę. Didesnė TAS2R raiška buvo koreliuojama su geresniu išgyvenamumu – potencialiu prognostiniu žymeniu ir terapiniu taikiniu.
• Kasos adenokarcinomos atveju TAS2R10 „pasaldina chemoterapijos piliulę“: kofeinas (jo ligandas) padidino ląstelių jautrumą gemcitabinui ir 5-FU; mechaniškai, slopindamas Akt fosforilinimą ir ABCG2 atsparumo vaistams siurblio ekspresiją. Taip pat yra tikslinio tiekimo prototipas: liposoma, tiksliau nukreipta į TAS2R9, kaupiasi navike ir slopina jo augimą pelėse.
• Neuroblastomos atveju TAS2R8/10 per didelė raiška sumažino kamieniškumą (CSC ypatybes), migraciją ir invaziją, taip pat sumažino HIF-1α ir jo metastazių taikinių kiekį.
• Ūminės mieloidinės leukemijos atveju TAS2R aktyvacija slopino proliferaciją (G0/G1 sustojimas), įjungė kaspazes ir sumažino migraciją – tai dar viena vaistų strategijų užuomina.
• Krūties vėžio atveju TAS2R4/14 stimuliacija slopino migraciją ir proliferaciją per MAPK/ERK ir G baltymų kaskadas, kurios yra mažai toksiški taikiniai.

Kodėl tai daug žadanti?

Idėja paprasta: kadangi TAS2R „žino, kaip“ reguliuoti uždegimą, metabolizmą, lygiųjų raumenų tonusą ir ląstelių išgyvenimo programas, juos gali kontroliuoti kartūs ligandai arba vaistų nešėjai, kurie veikia specifinius receptorių potipius. Tai atveria kelią priešuždegiminėms / bronchus plečiančioms strategijoms, priešnavikinėms strategijoms ir tiksliniam vaistų tiekimui.

Atsargus optimizmas

Dauguma duomenų gauti iš ląstelinių ir ikiklinikinių modelių; klinikinių tyrimų vis dar nedaug. Tačiau TAS2R „vietos“ ir funkcijų platumas daro jį retu sensorinės sistemos, kuri galėtų tapti visaverte farmakologine priemone – nuo akušerijos iki onkologijos, pavyzdžiu. Verta atkreipti dėmesį.