Kaip ŽIV-1 surenka savo dalis: naujos detalės apie Gag baltymo sąveiką su virusine RNR

Tarptautinė Tokušimos universiteto ir Japonijos nacionalinio infekcinių ligų instituto mokslininkų komanda žurnale „Frontiers in Microbiology“ pristatė išsamią žmogaus imunodeficito 1 tipo viruso (ŽIV-1) pakavimo molekulinių mechanizmų apžvalgą, kurioje pagrindinį vaidmenį atlieka jo struktūrinio baltymo Gag sąveika su genomine RNR (gRNR).

Kas žinoma apie ŽIV-1 pakavimą?

ŽIV-1 sudaro išorinis apvalkalas, kuriame yra įterpti virusiniai baltymai, ir vidinis kondensuotas branduolys, kuriame yra dvi jo genominės RNR kopijos. Gag baltymas, viruso „skeletas“, nukreipia visą naujos virusinės dalelės surinkimo procesą:

1. Membranos jungimasis: matricos baltymo (MA) N-galinis domenas atpažįsta specifinius šeimininko ląstelės membranos lipidus ir lokalizuoja Gag norimoje vietoje.
2. gRNR pakavimas: Gag NC domeno (nukleokapsidės domeno) regionas selektyviai sąveikauja su virusinės RNR „ψ elementu“, užtikrindamas, kad būtų užfiksuotos tiksliai dvi gRNR grandinės.
3. Multimerizacija ir karkaso formavimasis: CA (kapsidės) domenas skatina šešiamatių Gag žiedų formavimąsi, kurie po plazmos membrana organizuojasi į jauną „gardelę“.
4. Viriono brendimas: po atskilimo nuo membranos virusinė proteazė „supjausto“ Gag į subrendusius komponentus (MA, CA, NC ir p6), dėl ko susidaro infekcinė dalelės forma.

Nauji duomenys apie Gag ir gRNR sąveikų vaidmenį

Apžvalgoje atkreipiamas dėmesys į kelis svarbius pastarųjų metų atradimus:

• Skirtingų RNR formų diferencinis pakavimas. Be viso ilgio gRNR, virionas gali iš dalies užfiksuoti subgenominius transkriptus, tačiau būtent viso ilgio dvigrandė RNR su ψ vietomis užtikrina pilnų dalelių susidarymą.
• Pakuočių skaičiaus reguliavimas. Gag monomerų skaičius vienoje pūslelės formoje yra glaudžiai susijęs su gRNR buvimu: jos nebuvimas lemia „tuščių“ nerealizuotų struktūrinių baltymų susidarymą.
• Tarpdomenų sąveika. Ryšys tarp NC ir CA domenų persidengia su RNR pakavimo ir kapsidės surinkimo procesu: menkiausios NC mutacijos sukelia nesubrendusių struktūrų, kurios negali užkrėsti naujų ląstelių, susidarymą.

Metodai ir įrodymai

Autoriai derina duomenis, gautus atlikus krioelektroninę mikroskopiją, baltymų ir RNR sąveikos biofizinę analizę ir ląstelių eksperimentus su mutantinėmis Gag versijomis. Šie metodai leidžia:

• Vizualizuokite Gag konformacinius pokyčius prisijungus prie gRNR.
• Kiekybiškai įvertinti, kaip skirtingi ψ elementai veikia Gag-RNR komplekso stabilumą.
• Parodykite infekcinių virionų išeigos sumažėjimą, kai sutrikdomi pagrindiniai kontaktai, patvirtindami jų būtinumą.

Terapinės perspektyvos

Tikslių Gag-gRNR molekulinių „spynų ir raktų“ supratimas atveria naujas antiretrovirusinio gydymo galimybes:

• Mažų molekulių antagonistų paieška. Vaistai, kurie neleidžia NC domenui prisijungti prie ψ elementų, galėtų sustabdyti viruso pakavimą.
• Peptidinių inhibitorių sukūrimas. Sintetiniai fragmentai, imituojantys ψ vietą, gali „perimti“ Gag prieš kontaktuojant su tikrąja gRNR.
• Kombinuoti metodai. Klasikinių proteazės inhibitorių ir „pakavimo“ vaistų deriniai gali suteikti sinergetinį poveikį, sumažindami atsparių padermių susidarymo tikimybę.

Išvada

Šis straipsnis padeda geriau suprasti paskutinį ŽIV-1 gyvavimo ciklo etapą ir suteikia įrodymų bazę novatoriškoms intervencijoms. Žingsnis po žingsnio mokslininkai artėja prie to, kad viruso RNR pakavimas iš stiprybės taptų pažeidžiamumu, o tai galėtų būti svarbus esamų antiretrovirusinių strategijų papildymas.