Gliomos flavonoidų taikinyje: veikimo mechanizmai ir išmaniosios tiekimo formos

Gliomos yra dažniausi centrinės nervų sistemos navikai, o glioblastoma išlieka agresyviausia jų forma. Net ir taikant chirurginę operaciją, spindulinę terapiją ir temozolomidą, daugelio pacientų prognozė yra niūri. Atsižvelgiant į tai, taikomos netradicinės idėjos – nuo virusinių vektorių iki... maisto polifenolių. Naujoje apžvalgoje žurnale „Nutrients“ surinkti duomenys apie tris augalinių flavonoidų „žvaigždes“ – liuteoliną, kvercetiną ir apigeniną – ir jų priešnavikinį poveikį gliomų ląstelių ir gyvūnų modeliuose, tuo pačiu metu pašalinant pagrindinę kliūtį: kaip šias molekules pernešti per hematoencefalinį barjerą (HEB) ir išlaikyti jas kraujyje pakankamai ilgai, kad jos būtų naudingos.

Trumpai tariant: visi trys junginiai gali sustabdyti gliomos ląstelių dalijimąsi, sukelti apoptozę, trukdyti kraujagyslių formavimuisi ir naviko migracijai, tačiau jų biologinis prieinamumas yra mažas, metabolizmas greitas ir jie prasiskverbia pro smegenų barjerą (BBB). Todėl pagrindinė pažanga dabar yra išmaniosios tiekimo formos (nanoliposomos, mikelės, „bilosomos“, PLGA nanodalelės ir net intranazalinės gelio sistemos).

Fonas

Gliomos yra dažniausi pirminiai CNS navikai, o glioblastoma išlieka agresyviausiu jų variantu: net ir taikant chirurginę operaciją, spindulinę terapiją ir temozolomidą, prognozė dažnai būna nepalanki. Tai skatina ieškoti adjuvantinių ir kombinuotų metodų, kurie galėtų vienu metu kovoti su naviko proliferacija, invazija, angiogeneze ir atsparumu vaistams. Atsižvelgiant į tai, vis labiau domimasi maisto polifenoliais – molekulėmis, turinčiomis daugiafunkcinį poveikį (PI3K/AKT/mTOR, NF-κB reguliavimas, glikolizė, EMT, angiogenezė), tarp kurių išsiskiria flavonoidai liuteolinas, kvercetinas ir apigeninas. Ikiklinikiniuose gliomų modeliuose jie slopina ląstelių augimą ir migraciją, sukelia apoptozę ir padidina jautrumą spindulinei/chemoterapijai.

Tačiau pagrindinė priežastis, kodėl „natūralūs“ kandidatai dar nepasiekė klinikos, yra farmakokinetika ir pateikimo į rinką barjerai. Liuteolinas, kvercetinas ir apigeninas pasižymi mažu tirpumu ir greita konjugacija, be to, jie prasiskverbia pro hematoencefalinį barjerą; „plokštelės“ koncentracijos akivaizdžiai nepakankamos terapiniam poveikiui. Todėl tyrimai daugiausia dėmesio skiria išmaniesiems nešikliams (nanoliposomoms, polimerinėms micelėms, PLGA nanodalelėms, „bilosomoms“, intranazaliniams geliams), kurie padidina biologinį prieinamumą, pailgina kraujotaką ir pagerina naviko prasiskverbimą, taip pat sinergijos su spindulinės terapijos ir temozolomido tyrimai dozę taupantiems režimams. Būtent šį vertimo atotrūkį – tarp įtikinamos biologijos ir pateikimo į taikinį – bando užpildyti šiuolaikinė literatūra.

Galiausiai mokslinis iššūkis yra standartizuotais ikiklinikiniais modeliais patvirtinti, kad flavonoidų nanoformos pasiekia veiksmingą koncentraciją naviko audinyje ir pagerina „sunkiuosius“ rezultatus (tūrį, Ki-67, angiogenezę, išgyvenamumą), nustatyti atsako biožymenis (įskaitant mikroRNR parašus ir metabolinį poveikį), o tada perkelti geriausius kandidatus į ankstyvuosius klinikinius tyrimus kaip adjuvantus pagal dabartinius standartus.

Kas yra kas ir kaip tai veikia

• Liuteolinas (petražolės, salierai, čiobreliai, mėtos): gliomos modeliuose jis slopina PI3K/AKT/mTOR kelius, padidina ROS stresą ir mitochondrijų pralaidumą, aktyvina kaspazes 3/8/12, pakeičia lipidų mediatorių pusiausvyrą link keramidų (priešnavikinis signalizavimas) ir slopina S1P reguliavimą. Yra įrodymų apie poveikį mikroRNR (miR-124-3p, miR-17-3p) ir RNR surišančiam baltymui Musashi reguliatoriui, kuris netiesiogiai sumažina invaziją ir atsparumą vaistams. Pelėms GBM ksenograftai susitraukia be svorio kritimo ar hepatotoksiškumo.
• Kvercetinas (svogūnai, obuoliai, uogos, kopūstai): be antiproliferacinio poveikio, sinergizuoja su klasikine chemoterapija (daugelyje modelių – su cisplatina; gliomos atveju – su temozolomidu, sumažino toksinį poveikį kūno svoriui). Ksenotransplantatuose sumažino naviko tūrį, Ki-67, slopino EMT (N-kadherinas, vimentinas, β-kateninas, ZEB1 sumažėjo; E-kadherinas augo), o nanoformos su kvercetinu nutraukė neoangiogenezę per VEGFR2.
• Apigeninas (ramunėlės, petražolės, salierai, čiobreliai): slopina migraciją ir sukelia apoptozę ląstelėse; gyvuose modeliuose poveikis yra mažiau stabilus. Vieno tyrimo metu gautas tik vidutinis atsakas į C6 gliomą; kitame apigeninas veikė kaip radiosensibilizatorius – slopino glikolizę (HK, PFK, PK, LDH), sumažino GLUT1/3 ir PKM2, todėl ląstelės tapo jautresnės 8 Gy spinduliuotei.

Beveik visos šios molekulės kenčia nuo tos pačios problemos: prasto tirpumo, mažo biologinio prieinamumo per burną, greitos konjugacijos kepenyse ir prasto prasiskverbimo pro hematoencefalinį barjerą. Todėl tyrėjai kreipiasi į tiekimo technologijas – ir atrodo, kad tai veikia.

Kaip jie „pristatomi“ tikslui

• Nanoliposomos ir polimerinės micelės (įskaitant MPEG-PCL): stabilizuoja molekulę, pagerina pasiskirstymo profilį, padidina absorbciją gliomos ląstelėse.
• Bilosomos ir chitozanu padengtos sistemos, skirtos intranazaliniam vartojimui: padidina membranos takumą / sulaikymo laiką nosies ertmėje ir pagerina prieigą prie CNS, apeinant kai kuriuos barjerus.
• PLGA nanodalelės, „magnetoliposomos“, albumino / laktoferino junginiai ir kt.: pagerina pernašą per BBB ir kaupimąsi navike; atskiros platformos specifiškai perneša kvercetiną + metabolinį inhibitorių (3-BP), kuris sumažina angiogenezę ir naviko tūrį pelėms.

Tiesą sakant, visa tai dar ikiklinikiniai tyrimai. Nė vienas iš junginių dar nebuvo atliktas atsitiktinių imčių tyrimuose su gliomomis sergančiais pacientais, o tyrimų su gyvūnais palyginamumą riboja skirtingi tyrimų modeliai, dozės ir trukmė. Tačiau yra keletas užuominų, su kuo juos derinti.

Kas gali sustiprinti poveikį ateityje

• Dozės taupymo režimų testavimui tinka deriniai su radioterapija (apigeninas kaip radiosensibilizatorius) ir su temozolomidu/kitais citostatikais (kvercetinu/liuteolinu).
• MikroRNR profiliavimas: liuteolinas/apigeninas gali pakeisti naviko genų reguliavimo „tinklą“; sisteminė omnika galėtų pasiūlyti taikinius ir atsako biožymenis.
• PK/PD modeliavimas: padės parinkti dozavimo režimus ir „langus“, kad būtų palaikomos terapinės koncentracijos naviko audinyje su minimalia rizika.
• Modelių standartizavimas: šiandien dėl metodų įvairovės sunku palyginti tyrimų poveikį; reikalingi protokolai su vienodais vertinamaisiais rodikliais (tūris, Ki-67, kraujagyslių tankis, išgyvenamumas).

Galiausiai, svarbi „žemiška“ išvada: gerti ramunėlių arbatą ar valgyti daugiau petražolių, žinoma, yra gerai, bet tai ne gliomos terapija. Eksperimentuose veiksmingos koncentracijos yra nepalyginamos su tomis, kurias suteikia įprasta mityba, o maisto papildų vartojimo metodas turi ir rizikos, ir iliuzijų. Jei šios molekulės turi klinikinę ateitį, tai nanoformomis ir kombinuotais režimais, o ne kaip nepriklausomi „natūralūs vaistai“.

Santrauka

Liuteolinas, kvercetinas ir apigeninas pasižymi įtikinamu antigliomų aktyvumu ląstelių linijose ir gyvūnuose, tačiau jų kelią į kliniką riboja farmakokinetika ir smegenų barjeras. Jau yra technologiniai sprendimai, skirti vaistams tiekti ir logiškai derinti su radioterapija / chemoterapija; kitas žingsnis – gerai suplanuoti ikiklinikiniai ir klinikiniai tyrimai su atsako biožymenimis.

Šaltinis: Justyńska W., Grabarczyk M., Smolińska E. ir kt. Maisto polifenoliai: liuteolinas, kvercetinas ir apigeninas kaip potencialūs terapiniai vaistai gydant gliomas. Nutrients. 2025;17(13):2202. https://doi.org/10.3390/nu17132202