Eksperimentinė terapija gali lemti vienodo dydžio antivirusinio vaisto sukūrimą

Žurnale „Science Translational Medicine“ aprašomas eksperimentinis plataus spektro antivirusinis gydymas: 10 interferono indukuojamų genų (ISG) rinkinys per lipidų nanodalelėse esančią mRNR pernešamas į ląsteles. Šis trumpalaikis antivirusinių baltymų „įjungimas“ sustabdė virusų replikaciją ląstelių kultūroje ir susilpnino ligą žiurkėnams ir pelėms, užsikrėtusiems gripu ir SARS-CoV-2. Poveikis trunka maždaug 3–4 dienas ir yra skirtas kaip priemonė greitai apsisaugoti nuo nežinomų virusų protrūkių.

Fonas

Kodėl apskritai reikalingas „universalus“ antivirusinis vaistas?
Klasikiniai vaistai ir vakcinos paprastai veikia konkretų virusą ir (arba) jo padermę. Dėl to pirmosiomis naujų patogenų protrūkių savaitėmis ir atsiradus atsparumui lieka „skylė“. Todėl vis labiau domimasi šeimininko nukreiptais antivirusiniais vaistais – vaistais, kurie įjungia arba pakoreguoja šeimininko gynybos mechanizmus ir tokiu būdu užtikrina platų veikimo spektrą. Tokius metodus virusų mutacijoms gali būti sunkiau apeiti, ir jie gali veikti tol, kol nebus prieinami tiksliniai vaistai ir vakcinos.

Interferono apsauga ir ISG yra natūralus ląstelės „skydas“.
I tipo interferonai sukelia šimtų interferono sukeltų genų (ISG) ekspresiją, kurių bendras veikimas slopina virusą skirtingais gyvenimo ciklo etapais. Daugeliui ISG mechanizmai yra žinomi (MxA, OAS/RNazė L, IFIT ir kt.), kai kuriems jie vis dar tiriami, tačiau „daugiafaktorinės sienos“ principas yra gerai žinomas. Idėja „laikinai įjungti“ šios programos pagrindą sintetiniu būdu atrodo logiška.

Žmonių „gamtos eksperimentas“: ISG15 trūkumas.
Stebint žmones, turinčius paveldimą ISG15 trūkumą, buvo iškelta pagrindinė naujo darbo hipotezė: žmogaus ląstelėse ISG15 nebuvimas panaikina USP18 reguliatoriaus slopinimą ir veda prie ilgesnio IFN-I signalo; tokios ląstelės pasižymi padidėjusiu atsparumu daugeliui virusų (kultūroje ir pirminėse ląstelėse). Tai skiriasi nuo pelių ir pabrėžia interferonų tinklo specifiškumą rūšiai.

Kodėl reikalingas kelių ISG mRNR „kokteilis“?
Atskiri ISG veikia skirtingus viruso ciklo mazgus; kelių genų derinys teoriškai sukuria adityvų/sinergetinį barjerą ir sumažina viruso „praslydimo“ tikimybę. Jau aprašyti precedentai, rodantys platų atskirų ISG antivirusinį potencialą, tačiau lygiagreti „dešimčių“ pagrindinių ISG raiška yra bandymas priartinti ląstelę prie fiziologinės „interferono pasirengimo“ būsenos be sisteminio IFN vartojimo ir jo šalutinio poveikio.

Perdavimas į plaučius: kodėl tai sunku ir svarbu.
Kvėpavimo takų virusams optimali vietinė apsauga kvėpavimo takuose. Lipidų nanodalelės (LNP) yra patikrinta mRNR perdavimas, tačiau intranazalinis / inhaliacinis būdas turi specialių reikalavimų: stabilumas aerozolizacijos metu, prasiskverbimas pro gleives ir paviršinio aktyvumo medžiagas, sudėties „derinimas“ (pvz., PEG-lipidas) ir vartojimo būdo. Tai buvo aktyviai tiriama pastaraisiais metais.

Kuo šis naujas darbas skiriasi nuo ankstesnių?Žurnalo „Science Translational Medicine“
autoriai surinko kelių mRNR kokteilį iš 10 ISG vienoje LNP formulėje, suleido jį lokaliai į graužikų kvėpavimo takus ir pademonstravo trumpalaikį (≈3–4 dienų) plataus spektro „antivirusinį poveikį“ prieš gripą ir SARS-CoV-2 – tiek profilaktiškai, tiek su terapiniu poveikiu modelyje. Konceptualiai tai yra tiltas į ankstyvąsias protrūkio dienas, kol specifinio gydymo nėra.

Metodo apribojimai ir ateities klausimai.
Tai vis dar ikiklinikiniai tyrimai (ląstelės, pelės, žiurkėnai); reikalingas vaisto patekimo į plaučius optimizavimas, toksikologijos tyrimai, apsaugos „papildomo įkrovimo“ dažnumas be per didelio uždegimo ir suderinamumas su adaptyvaus imuniteto formavimusi. Šeimininko valdoma sritis aktyviai vystosi, tačiau jai reikalinga subtili efektyvumo ir saugumo pusiausvyra.

Idėja, įkvėpta reto imuninio defekto

Pagrindas – žmonių, turinčių ISG15 trūkumą, stebėjimai: jų I tipo interferono kelias yra chroniškai šiek tiek aktyvuotas, o jų ląstelės yra stebėtinai atsparios daugeliui virusų. Duchampo Bogunovičiaus komanda nusprendė neišjungti ISG15 (kuris turėtų dešimtis šalutinių poveikių), bet selektyviai „įjungti“ keliolika pagrindinių ISG, kurie suteikia pagrindinį antivirusinį šarvus.

Kaip veikia prototipas

• Vienoje lipidų nanodalelėje yra 10 mRNR, koduojančių pasirinktus ISG.
• Patekę į ląsteles, jie kelias valandas ar dienas sintetina dešimt įgimto imuniteto „sargų“, sukurdami laikiną antivirusinę būseną.
• Pagrindinė idėja: maža dozė ir trumpa raiška → mažesnis uždegimas nei žmonėms su įgimtu ISG15 defektu, bet pakankamai, kad virusas būtų atbaidytas.

Kas buvo parodyta darbe

• In vitro: ląstelių apsauga nuo įvairių virusų; autoriai „dar nerado viruso, kuris pralaužtų“ tokį barjerą (atsargiai: tai susiję su ląstelių kultūra).
• In vivo (graužikai): profilaktiškai lašinant „į plaučius per nosį“, vaistas sumažino ligos dauginimąsi ir sunkumą gripo ir SARS-CoV-2 infekcijos metu.
• Trukmė: maždaug 3–4 apsaugos dienos; autoriai tai laiko „tiltu“ rizikos grupėms (medicinos darbuotojams, slaugos namams, pacientų šeimoms) pirmosiomis protrūkio dienomis.

Kodėl tai svarbu?

Dauguma antivirusinių vaistų ir vakcinų yra specifiniai vienam patogenui. Šeimininko priklausomo geno metodas suteikia galimybę plačiam veikimo spektrui – net kai patogenas dar nėra identifikuotas. Tuo pačiu metu laikinas įgimtos apsaugos aktyvavimas netrukdo atminties (adaptyvaus imuniteto) pačiam virusui formavimuisi.

Apribojimai ir atviri klausimai

• Kol kas tai tik ikiklinikiniai tyrimai: ląstelės, pelės, žiurkėnai. Dar reikia nueiti ilgą kelią, kad pasiektų žmones.
• Pristatymas į plaučius yra kliūtis: turime pagerinti nanodalelių patekimo į tinkamas ląsteles efektyvumą.
• Veiksmingumo langas ir saugumas: koks stabilus poveikis prieš skirtingas virusų padermes ir šeimas? Kaip dažnai galima „atnaujinti“ apsaugą nesukeliant per didelio uždegimo?
• Interesų konfliktai ir intelektinė nuosavybė: patento paraiška 10 ISG (Icahno medicinos mokykla Sinajaus kalne) deriniui ir autoriaus dalyvavimas startuolyje „Lab11 Therapeutics“.

Kontekstas: Kodėl tai apskritai „veikia“ tokiu būdu?

Žmonių, turinčių ISG15 trūkumą, ląstelės pasižymi sustiprinta interferono atsako programa ir nepadidėjusiu pažeidžiamumu virusams (skirtingai nei pelės). Šie stebėjimai sudarė hipotezės pagrindą: vidutiniškai ir trumpam įjungus interferono apsaugos „branduolį“ (10 ISG), galima gauti universalų barjerą be lėtinio uždegimo.

Kas toliau?

Autoriai šią technologiją vadina kandidate į kitos pandemijos „ankstyvąsias dienas“ – universalų skydą, kol pasaulis kuria tikslines vakcinas ir vaistus. Neatidėliotini žingsniai yra optimizuoti tiekimą, įvertinti toksikologiją ir apsaugos trukmę, o tada aptarti ankstyvuosius žmonių tyrimus. Didelio masto diegimui reikės nepriklausomų replikacijų ir reguliavimo dialogo.

Šaltinis: Straipsnis žurnale „Science Translational Medicine“ (2025 m. rugpjūčio 13 d.) ir Kolumbijos universiteto medicinos centro pranešimas spaudai. DOI: 10.1126/scitranslmed.adx57