Dopamino perkaitimo mažinimas: eksperimentuokite su nauju vaistu nuo šizofrenijos

Neuropsichofarmakologijos žurnale buvo įrodyta, kad eksperimentinis vaistas evenamidas, selektyvus įtampos priklausomų natrio kanalų blokatorius, ramina hipokampą, normalizuoja dopamino neuronų hiperaktyvumą ir iš dalies koreguoja elgesio sutrikimus žiurkių neurologinio vystymosi šizofrenijos modelyje (MAM modelis). Vienos 3 mg/kg injekcijos pakako, kad sumažėtų piramidinių neuronų „perkaitimas“ ventraliniame hipokampe (vHipp), normalizuotųsi spontaniškai aktyvių dopamino ląstelių skaičius ventralinėje tegmentinėje srityje (VTA) ir pagerėtų naujų objektų atpažinimas; patinams taip pat išnyko socialinio uostymo deficitas. Vietinė evenamido injekcija tiesiai į vHipp sukėlė tą patį „antidopamino“ poveikį, o tai rodo mechanizmą per hipokampą. Autoriai atsargiai teigia, kad tokia terapija gali paveikti teigiamus, neigiamus ir kognityvinius simptomus, nes ji veikia grandinės „aukštesnįjį mazgą“, o ne tik D2 receptorius.

Tyrimo kontekstas

• Kokia problema? Šizofrenija – tai ne tik kliedesiai ir haliucinacijos („teigiami“ simptomai), bet ir neigiami (apatija, prasta kalba) bei kognityviniai (atmintis, dėmesys) simptomai. Klasikiniai vaistai blokuoja D2 receptorius ir dažniausiai geriausiai slopina teigiamus simptomus. Jie mažai veikia „negatyvumą“ ir kognityvines funkcijas, todėl veikia ne visiems pacientams.
• Šiuolaikinis požiūris į grandinę „iš viršaus į apačią“. Vis daugiau įrodymų rodo, kad sergant šizofrenija ventralinis hipokamas (vHipp) veikia „didele sparta“. Ši hiperaktyvacija per bazinius ganglijus „supurto“ dopamino neuronus VTA ir sukelia simptomus. Nuraminus hipokamą, galima normalizuoti dopaminą ir elgesį.
• Kodėl natrio kanalai? Piramidinių neuronų padidėjusį jaudrumą, be kita ko, palaiko srovės per įtampos priklausomus natrio kanalus (VGSC). Vaistai, kurie juos selektyviai „ramina“, sumažina per didelį glutamato išsiskyrimą ir patologinį išsiskyrimą, nepaveikdami D2 receptorių.
• Kas yra evenamidas? Vaistas, kuris selektyviai moduliuoja VGSC ir sumažina „triukšmą“ sužadinimo grandinėse. Idėja yra sumažinti hipokampo garsumą, kad dopamino sistema „pasroviui“ būtų normalizuota. Klinikoje jis tiriamas kaip antipsichozinių vaistų papildas; čia pateikiamas ikiklinikinis tyrimas su gyvūnais.
• Kodėl buvo pasirinktas MAM modelis. Tai yra žiurkių šizofrenijos neurologinės raidos modelis, kuriame suaugę palikuonys nuolat pasižymi:
  1. hiperaktyvus vHipp,
  2. hiperdopaminergija (daugiau savaime aktyvių DA neuronų VTA),
  3. atminties ir socialinio elgesio sutrikimai.
     Tai reiškia, kad modelis gerai atkuria pagrindinius ryšius „hipokampas → dopaminas → elgesys“.
• Pagrindinis darbo klausimas. Jei dasenamidu specialiai sumažinsime hipokampo padidėjusį jaudrumą, ar bus įmanoma:
  1. normalizuoti dopamino aktyvumą VTA,
  2. pagerinti atmintį / socialinį elgesį,
  3. parodyti, kad taikymo vieta yra būtent vHipp (vietinėmis injekcijomis)?
• Kodėl tai reikalinga praktiškai. Jei šis metodas žmonėms pasiteisins, jis galėtų papildyti standartinius režimus ir geriau padengti neigiamus bei kognityvinius simptomus, kur D2 blokada tradiciškai yra „silpnoji vieta“.

Ką jie padarė?

• Buvo naudojamas patvirtintas šizofrenijos MAM modelis: vaikingoms žiurkėms 17 dieną buvo suleista metilazoksimetanolio (MAM); suaugę palikuonys pakartojo pagrindinius patofiziologinius požymius: ventralinio hipokampo hiperaktyvumą → VTA hiperdopaminergiją, kognityvinius ir socialinius sutrikimus.
• Suaugusiems vyrams ir moterims buvo registruojama elektrofiziologija VTA ir vHipp įrenginiuose, buvo testuojamas naujų objektų atpažinimas ir socialinis požiūris, o sisteminis dazenamido (3 mg/kg, i.p.) vartojimas buvo lyginamas su vietinėmis injekcijomis į vHipp (1 μM).

Pagrindiniai rezultatai

• Dopamino kiekis normalizavosi. MAM žiurkės paprastai turi „papildomų“ savaime aktyvių DA neuronų VTA; dazenamidas sumažino šį skaičių iki kontrolinių verčių abiejų lyčių žiurkėms. Vietinė injekcija į vHipp turėjo tą patį poveikį, o tai rodo, kad „taikymo taškas“ iš tiesų yra hipokampe.
• Hipokampas atvėso. MAM gyvūnams vHipp „suveikia“ dažniau; vaistas sumažino piramidinių neuronų sužadinimo dažnį.
• Atmintis ir socialumas. Sisteminis daezinamidas atkūrė atpažinimo atmintį vyrams ir moterims; socialiniai sutrikimai vyrams buvo ryškūs ir išnyko po gydymo.

Kodėl tai svarbu?

• Šizofrenija yra daugiau nei vien „teigiami“ simptomai. Klasikiniai antipsichoziniai vaistai dažniausiai slopina kliedesius/haliucinacijas blokuodami D2 vitaminą; neigiami ir kognityviniai simptomai dažnai išlieka. Jau daugelį metų populiarėja „iš viršaus į apačią“ veikianti idėja nuraminti hipokampą, kuris „supurto“ dopamino sistemą. Dagenamidas, kaip natrio kanalų moduliatorius ir glutamato išsiskyrimo mažinimo priemonė, gerai atitinka šią logiką.
• Tikslus smūgis. Tai, kad vietinė injekcija į vHipp normalizuoja dopaminą VTA, yra rimtas argumentas: vaistas veikia grandinės lygmeniu, o ne „apskritai smegenyse“. Tai svarbus etapas kuriant vaistus, kurie nukreipti į hipokampo padidėjusį jaudrumą kaip psichozės „viršutinį jungiklį“.

Kas tai per vaistas ir kur jis yra klinikoje?

• Dagenamidas yra selektyvus VGSC (natrio kanalų) blokatorius, mažinantis padidėjusį jaudrumą ir nenormalų glutamato išsiskyrimą; jis nekenkia D2 ir kitiems pagrindiniams CNS taikiniams. Ankstyvųjų tyrimų metu, kaip papildomas vaistas nuo antipsichozinių vaistų, jis parodė veiksmingumo signalus ir buvo gerai toleruojamas pacientų, kurių atsakas buvo nepakankamas / atsparumas; šiuo metu vyksta III fazės tyrimas (ENIGMA-TRS). Svarbu: šis straipsnis yra ikiklinikinis tyrimas su graužikais, o ne klinikinės naudos įrodymas.

Šaukštas realizmo

• Tai modelis, o ne liga žmonėms: poveikis žiurkių atminčiai / socialiniam elgesiui negarantuoja klinikinio rezultato. Reikalingi atsitiktinių imčių kontroliuojami tyrimai (RCT), kurių pagrindiniai vertinamieji rodikliai yra neigiami ir kognityviniai simptomai, taip pat ilgalaikis saugumas.
• Modelyje lyčių skirtumai buvo iš dalies išsaugoti (socialinis defektas buvo vyrams) – klinikoje taip pat galimi skirtumai pagal lytį, stadiją ir eigos tipą.

Kas toliau?

Tyrėjai siūlo išbandyti daehenamidą, taikant modelius, nukreiptus į kognityvinius / neigiamus simptomus, ir patvirtinti hipokampo → dopamino hipotezę žmonėms, naudojant neurovaizdinius tyrimus ir neurofiziologiją (fMRI / MEG, EEG padidėjusio jaudrumo biožymenys). Lygiagrečiai, atrankos biožymenys: kas labiausiai „gyvena“ vHipp → VTA ašyje ir gali gauti naudos iš tokio mechanizmo.

Išvada

Graužikų šizofrenijos modelyje dagenamidas slopina hipokampo „perkaitimą“, dėl kurio dopamino sistema išlieka „triukšminga“, ir pagerina elgesį. Tai sustiprina mintį, kad norint išplėsti terapijos poveikį ne tik teigiamiems simptomams, verta paveikti aukštesnius grandinės sluoksnius, o ne tik D2 receptorius. Dabar atėjo laikas klinikiniams tyrimams.