Baltymus imituojanti nanomedžiaga galėtų padėti gydyti neurodegeneracines ligas

Nauja nanomedžiaga, imituojanti baltymų elgseną, galėtų būti veiksmingas Alzheimerio ligos ir kitų neurodegeneracinių ligų gydymas. Nanomedžiaga pakeičia dviejų pagrindinių smegenų ląstelių baltymų sąveiką, o tai gali turėti galingą terapinį poveikį.

Novatoriški rezultatai, neseniai paskelbti žurnale „Advanced Materials“, buvo įmanomi bendradarbiaujant Viskonsino-Madisono universiteto mokslininkams ir Šiaurės vakarų universiteto nanomedžiagų inžinieriams.

Darbe daugiausia dėmesio skiriama dviejų baltymų, kurie, kaip manoma, yra susiję su tokių ligų kaip Alzheimerio, Parkinsono ir amiotrofinės lateralinės sklerozės (ALS) vystymusi, sąveikos keitimui.

Pirmasis baltymas vadinamas Nrf2 – tai specifinis baltymo tipas, vadinamas transkripcijos faktoriumi, kuris įjungia ir išjungia genus ląstelių viduje.

Viena iš svarbių Nrf2 funkcijų yra jo antioksidacinis poveikis. Nors skirtingos neurodegeneracinės ligos kyla dėl skirtingų patologinių procesų, jas vienija toksinis oksidacinio streso poveikis neuronams ir kitoms nervinėms ląstelėms. Nrf2 kovoja su šiuo toksiniu stresu smegenų ląstelėse, padėdamas užkirsti kelią ligų vystymuisi.

Viskonsino-Madisono universiteto Farmacijos mokyklos profesorius Jeffrey Johnsonas ir jo žmona Delinda Johnson, vyresnioji tos pačios mokyklos mokslo darbuotoja, jau dešimtmečius tyrinėja Nrf2 kaip perspektyvų neurodegeneracinių ligų gydymo taikinį. 2022 m. Johnsonai ir jų kolegos atrado, kad padidėjęs Nrf2 aktyvumas specifinio tipo smegenų ląstelėse – astrocituose – padeda apsaugoti neuronus Alzheimerio ligos pelių modeliuose, todėl žymiai sumažėja atminties praradimas.

Nors ankstesni tyrimai parodė, kad padidėjęs Nrf2 aktyvumas gali būti Alzheimerio ligos gydymo pagrindas, mokslininkams sunku veiksmingai nukreipti baltymą smegenyse.

„Sunku vaistus patekti į smegenis, bet taip pat labai sunku rasti vaistų, kurie aktyvuotų Nrf2 be daug šalutinių poveikių“, – sako Jeffrey Johnsonas.

Dabar atsirado nauja nanomedžiaga. Žinoma kaip baltymus primenantis polimeras (PLP), ši sintetinė medžiaga sukurta taip, kad jungtųsi su baltymais taip, lyg pati būtų baltymas. Šią nanoskalės imitaciją sukūrė Nathano Giannenchi, Šiaurės vakarų universiteto chemijos profesoriaus ir universiteto Tarptautinio nanomokslų instituto nario, vadovaujama komanda.

Giannecchi sukūrė keletą PLP, skirtų skirtingiems baltymams. Šis konkretus PLP skirtas pakeisti Nrf2 ir kito baltymo, vadinamo Keap1, sąveiką. Šių baltymų sąveika, arba signalo perdavimo kelias, yra gerai žinomas daugelio ligų gydymo taikinys, nes Keap1 kontroliuoja, kada Nrf2 reaguoja į oksidacinį stresą ir kovoja su juo. Normaliomis sąlygomis Keap1 ir Nrf2 yra susiję, tačiau streso metu Keap1 išskiria Nrf2, kad atliktų savo antioksidacinę funkciją.

„Kaip tik pokalbio metu Nathanas ir jo kolegos iš „Grove Biopharma“, startuolio, kurio pagrindinis tikslas – terapinis baltymų sąveikos taikymas, užsiminė Robertui, kad planuoja taikytis į Nrf2“, – sako Johnsonas. „O Robertas pasakė: „Jei ketinate tai padaryti, turėtumėte paskambinti Jeffui Johnsonui.““

Netrukus Johnsonas ir Giannenchi aptarė galimybę, kad Viskonsino-Madisono universiteto laboratorija aprūpintų pelių modelių smegenų ląstelėmis, reikalingomis Giannenchi nanomedžiagai išbandyti.

Jeffrey Johnsonas teigia, kad iš pradžių jis šiek tiek skeptiškai vertino PLP metodą, atsižvelgdamas į tai, kad nebuvo su juo susipažinęs, ir į bendrą sunkumą tiksliai nukreipti baltymus smegenų ląstelėse.

„Bet tada vienas iš Nathano mokinių atėjo čia ir panaudojo jį mūsų ląstelėse, ir, po velnių, jis puikiai suveikė“, – sako jis. „Tada mes tikrai į tai įsitraukėme.“

Tyrimas parodė, kad Giannecchi PLP labai efektyviai jungiasi prie Keap1, išlaisvindamas Nrf2 kauptis ląstelių branduoliuose ir sustiprindamas jo antioksidacinę funkciją. Svarbu tai, kad tai įvyko nesukeliant nepageidaujamo šalutinio poveikio, kuris trukdytų kitoms Nrf2 aktyvinimo strategijoms.

Nors šis darbas buvo atliktas su ląstelėmis kultūroje, Johnsonas ir Giannecchi dabar planuoja atlikti panašius tyrimus su pelių neurodegeneracinių ligų modeliais – tyrimų krypčia, kurios jie nesitikėjo tęsti, bet dabar džiaugiasi galėdami tęsti.

„Neturime biomedžiagų srities patirties“, – sako Delinda Johnson. „Taigi, tai, kad gavome šią informaciją iš „Northwestern“ ir toliau plėtojame biologijos pusę čia, Viskonsino universitete, rodo, kad tokio pobūdžio bendradarbiavimas yra tikrai svarbus.“