Ūminis vaistų sukeltas hepatitas

Ūminis vaistų sukeltas hepatitas išsivysto tik nedidelei daliai pacientų, vartojančių vaistus, ir pasireiškia maždaug po 1 savaitės nuo gydymo pradžios. Ūminio vaistų sukelto hepatito išsivystymo tikimybės paprastai neįmanoma numatyti. Ji nepriklauso nuo dozės, bet didėja pakartotinai vartojant vaistą.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Izoniazidas

Sunkus kepenų pažeidimas aprašytas 19 iš 2231 sveikų darbuotojų, kuriems dėl teigiamo tuberkulino testo buvo paskirtas izoniazidas. Pažeidimo simptomai pasireiškė per 6 mėnesius nuo vaisto vartojimo pradžios; 13 pacientų išsivystė gelta, o 2 pacientai mirė.

Po acetilinimo izoniazidas paverčiamas hidrazinu, iš kurio, veikiant lizės fermentams, susidaro galinga acetilinanti medžiaga, sukelianti kepenų nekrozę.

Izoniazido toksinis poveikis sustiprėja vartojant kartu su fermentų induktoriais, tokiais kaip rifampicinas, taip pat su alkoholiu, anestetikais ir paracetamoliu. Mirtingumas žymiai padidėja, kai izoniazidas derinamas su pirazinamidu. Tuo pačiu metu PAS sulėtina fermentų sintezę ir, galbūt, tai paaiškina santykinį PAS ir izoniazido derinio, anksčiau vartoto tuberkuliozei gydyti, saugumą.

Žmonėms, kurie yra „lėtieji“ acetilintojai, fermento N-acetiltransferazės aktyvumas yra sumažėjęs arba jo visai nėra. Nežinoma, kaip acetilinimo gebėjimas veikia izoniazido hepatotoksinį poveikį, tačiau nustatyta, kad japonams „greitieji“ acetilintojai yra jautresni izoniazidui.

Kepenų pažeidimas gali pasireikšti dalyvaujant imuniniams mechanizmams. Tačiau alerginių apraiškų nepastebėta, o subklinikinių kepenų pažeidimų dažnis yra labai didelis – nuo 12 iki 20 %.

Per pirmąsias 8 gydymo savaites dažnai stebimas transaminazių aktyvumo padidėjimas. Paprastai jis yra besimptomis, ir net tęsiant izoniazidą, jų aktyvumas vėliau mažėja. Tačiau transaminazių aktyvumą reikia nustatyti prieš pradedant gydymą ir po 4 savaičių po jo. Jei jis padidėja, tyrimai kartojami kas 1 savaitę. Jei transaminazių aktyvumas ir toliau didėja, vaisto vartojimą reikia nutraukti.

Klinikinės apraiškos

Sunkus hepatitas dažniausiai išsivysto vyresniems nei 50 metų žmonėms, ypač moterims. Po 2–3 mėnesių gydymo gali pasireikšti nespecifiniai simptomai: anoreksija ir svorio kritimas. Gelta išsivysto po 1–4 savaičių.

Nustojus vartoti vaistą, hepatitas paprastai greitai išnyksta, tačiau jei išsivysto gelta, mirtingumas siekia 10 %.

Hepatito sunkumas žymiai padidėja, jei vaisto vartojimas tęsiamas ir po klinikinių požymių atsiradimo arba padidėjusio transaminazių aktyvumo atsiradimo. Jei nuo gydymo pradžios praėjo daugiau nei 2 mėnesiai, hepatitas yra sunkesnis. Netinkama mityba ir alkoholizmas pablogina kepenų pažeidimą.

Kepenų biopsija atskleidžia ūminį hepatitą. Tolesnis vaisto vartojimas skatina ūminio hepatito perėjimą į lėtinį. Vaisto vartojimo nutraukimas, matyt, užkerta kelią tolesniam pažeidimo progresavimui.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Rifampicinas

Rifampicinas dažniausiai vartojamas kartu su izoniazidu. Pats rifampicinas gali sukelti lengvą hepatitą, tačiau dažniausiai jis pasireiškia kaip bendrosios alerginės reakcijos pasireiškimas.

Metildopa

Gydymo metildopa metu 5 % atvejų aprašytas transaminazių aktyvumo padidėjimas, kuris paprastai išnyksta net ir tęsiant vaisto vartojimą. Šis padidėjimas gali būti susijęs su metabolito veikimu, nes metildopa žmogaus mikrosomose gali būti paversta galingu arilinimo agentu.

Be to, galimi imuniniai vaistų hepatotoksiškumo mechanizmai, susiję su metabolitų aktyvacija ir specifinių antikūnų gamyba.

Pažeidimas dažniau stebimas moterims po menopauzės, vartojančioms metildopą ilgiau nei 1-4 savaites. Hepatitas paprastai išsivysto per pirmuosius 3 gydymo mėnesius. Prieš hepatitą gali būti trumpalaikis karščiavimas. Kepenų biopsijos metu nustatoma tiltelinė ir daugialąstelinė nekrozė. Ūminėje stadijoje galima mirtina baigtis, tačiau pacientų būklė paprastai pagerėja nutraukus vaisto vartojimą.

Kiti antihipertenziniai vaistai

Kitų antihipertenzinių vaistų, tokių kaip debrisokvinas, metabolizmą lemia citochromo P450-II-D6 genetinis polimorfizmas. Nustatytas metoprololio, atenololio, labetalolio, acebutololio ir hidralazino darinių hepatotoksinis poveikis.

Enalaprilis (angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitorius) gali sukelti hepatitą su eozinofilija. Verapamilis taip pat gali sukelti reakciją, panašią į ūminį hepatitą.

Halotanas

Halotano sukeltas kepenų pažeidimas yra labai retas ir būna lengvas, pasireiškiantis tik transaminazių aktyvumo padidėjimu, arba žaibiškas (dažniausiai pacientams, jau veikiamiems halotano).

Mechanizmas

Redukcijos reakcijų produktų hepatotoksinis poveikis didėja esant hipoksemijai. Oksidacijos reakcijų produktai taip pat yra aktyvūs. Aktyvūs metabolitai sukelia lipidų peroksidaciją ir fermentų, užtikrinančių vaistų metabolizmą, inaktyvaciją.

Halotanas kaupiasi riebaliniame audinyje ir lėtai išsiskiria; halotano hepatitas dažnai išsivysto esant nutukimui.

Atsižvelgiant į halotano hepatito išsivystymą, paprastai pakartotinai vartojant vaistą, taip pat į karščiavimo pobūdį ir kai kuriais atvejais eozinofilijos bei odos bėrimų atsiradimą, galima daryti prielaidą apie imuninių mechanizmų dalyvavimą. Sergant halotano hepatitu, serume aptinkami specifiniai antikūnai prieš kepenų mikrosominius baltymus, kurie jungiasi su halotano metabolitais.

Pacientams ir jų šeimos nariams stebimas padidėjęs limfocitų citotoksiškumas. Dėl didelio žaibinio hepatito retumo galima manyti, kad asmenys, turintys polinkį į jį, gali biotransformuoti vaistą neįprastu mechanizmu ir (arba) patirti patologinę audinių reakciją į polinius halotano metabolitus.

Klinikinės apraiškos

Pacientams, kuriems pakartotinai atliekama halotano anestezija, halotano hepatitas išsivysto žymiai dažniau. Rizika ypač didelė nutukusioms vyresnio amžiaus moterims. Kepenų pažeidimas taip pat galimas vaikams.

Jei po pirmojo halotano vartojimo pasireiškia toksinė reakcija, karščiavimas, dažniausiai su šaltkrėčiu, lydimas negalavimo, nespecifinių dispepsinių simptomų ir skausmo dešiniajame viršutiniame pilvo kvadrante, atsiranda ne anksčiau kaip po 7 dienų (nuo 8 iki 13 dienų) po operacijos. Taikant daugkartinę halotano anesteziją, temperatūros padidėjimas pastebimas 1–11 dieną po operacijos. Gelta išsivysto netrukus po karščiavimo, paprastai praėjus 10–28 dienoms po pirmojo halotano vartojimo ir 3–17 dienų pakartotinės halotano anestezijos atveju. Laiko intervalas tarp karščiavimo ir geltos atsiradimo, maždaug lygus 1 savaitei, yra diagnostinės vertės ir leidžia atmesti kitas pooperacinės geltos priežastis.

Leukocitų skaičius paprastai būna normalus, kartais pasitaiko eozinofilija. Bilirubino kiekis serume gali būti labai didelis, ypač mirtinais atvejais, tačiau 40 % pacientų jis neviršija 170 μmol/l (10 mg%). Halotano hepatitas gali pasireikšti ir be geltos. Transaminazių aktyvumas yra panašus į tą, kuris stebimas sergant virusiniu hepatitu. Kartais gali reikšmingai padidėti šarminės fosfatazės aktyvumas serume. Mirtingumas reikšmingai padidėja sergant gelta. Vieno tyrimo metu nustatyta, kad mirė 139 (46 %) iš 310 pacientų, sergančių halotano hepatitu. Jei išsivysto koma ir reikšmingai padidėja IIb kiekis, pasveikimo galimybės praktiškai nėra.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Kepenų pokyčiai

Kepenų pokyčiai gali nesiskirti nuo būdingų ūminiam virusiniam hepatitui. Vaistų sukeltos infekcijos etiologiją galima įtarti remiantis leukocitų infiltracija į sinusoidus, granulomų buvimu ir riebaliniais pokyčiais. Nekrozė gali būti submasyvi ir susiliejanti arba masyvi.

Be to, pirmąją savaitę kepenų pažeidimo modelis gali atitikti tiesioginę metabolitų padarytą žalą, kai įvyksta masinė 3 zonos hepatocitų nekrozė, apimanti du trečdalius ar daugiau kiekvieno acinuso.

Jei po pirmosios halotano anestezijos kyla bent menkiausias įtarimas dėl net ir lengvos reakcijos, pakartotinis halotano vartojimas yra neleistinas. Prieš skiriant bet kokį kitą anestetiką, reikia atidžiai išanalizuoti paciento ligos istoriją.

Pakartotinė halotano anestezija gali būti taikoma ne anksčiau kaip po 6 mėnesių nuo pirmosios. Jei operacija reikalinga anksčiau, reikia naudoti kitą anestetiką.

Enfluranas ir izofluranas metabolizuojami daug mažesniu mastu nei halotanas, o dėl prasto tirpumo kraujyje jie greitai išsiskiria su iškvepiamu oru. Dėl to susidaro mažiau toksiškų metabolitų. Tačiau pakartotinai vartojant izofluraną, pastebėtas FPN išsivystymas. Nors po enflurano vartojimo aprašyti kepenų pažeidimo atvejai, jie vis dar itin reti. Nepaisant didelės kainos, šie vaistai yra geresni už halotaną, tačiau jų negalima vartoti trumpais intervalais. Po halotano hepatito lieka antikūnų, kurie gali „atpažinti“ enflurano metabolitus. Todėl halotano pakeitimas enfluranu pakartotinės anestezijos metu nesumažins kepenų pažeidimo rizikos pacientams, turintiems polinkį.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Ketokonazolas (nizoralas)

Kliniškai reikšmingos kepenų reakcijos gydymo ketokonazolu metu yra labai retos. Tačiau 5–10 % šį vaistą vartojančių pacientų pastebimas grįžtamas transaminazių aktyvumo padidėjimas.

Pažeidimas dažniausiai stebimas vyresnio amžiaus pacientams (vidutinis amžius 57,9 metų), dažniau moterims, paprastai gydymo trukmė yra ilgesnė nei 4 savaitės; vaisto vartojimas trumpiau nei 10 dienų nesukelia toksinės reakcijos. Histologinis tyrimas dažnai atskleidžia cholestazę, kuri gali sukelti mirtį.

Reakcija yra idiosinkrazinė, bet ne imuninio tarpininkavimo sukelta, nes karščiavimas, bėrimas, eozinofilija ar granulomatozė pasireiškia retai. Pranešta apie du mirties atvejus dėl masinės kepenų nekrozės, daugiausia 3 zonos acinus.

Hepatotoksinis poveikis gali būti būdingas ir modernesniems priešgrybeliniams vaistams – flukonazolui ir itrakonazolui.

Citotoksiniai vaistai

Šių vaistų ir VOB hepatotoksiškumas jau buvo aptartas aukščiau.

Flutamidas, antiandrogeninis vaistas, vartojamas prostatos vėžiui gydyti, gali sukelti ir hepatitą, ir cholestazinę geltą.

Ūminį hepatitą gali sukelti ciproteronas ir etopozidas.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Vaistai, veikiantys nervų sistemą

Takrinas, vaistas, vartojamas Alzheimerio ligai gydyti, sukelia hepatitą iki 13 % pacientų. Padidėjęs transaminazių aktyvumas, paprastai per pirmuosius 3 gydymo mėnesius, stebimas pusei pacientų. Klinikiniai požymiai yra reti.

Nutraukus vaisto vartojimą, transaminazių aktyvumas sumažėja, o atnaujinus jo vartojimą, jis paprastai neviršija normos, o tai rodo kepenų adaptacijos prie takrino galimybę. Mirties atvejų dėl vaisto hepatotoksinio poveikio nebuvo aprašyta, tačiau pirmuosius 3 takrino gydymo mėnesius transaminazių aktyvumą reikia stebėti.

Pemolinas, vaikams vartojamas centrinės nervų sistemos stimuliatorius, sukelia ūminį hepatitą (tikriausiai dėl metabolito), kuris gali būti mirtinas.

Disulfiramas, vartojamas lėtiniam alkoholizmui gydyti, sukelia ūminį hepatitą, kartais mirtiną.

Glafeninas. Kepenų reakcija į šį analgetiką išsivysto per 2 savaites–4 mėnesius nuo gydymo pradžios. Kliniškai ji panaši į reakciją į cinchofeną. Iš 12 pacientų, kuriems pasireiškė toksinė reakcija į glafeniną, 5 mirė.

Klozapinas: šis vaistas, vartojamas šizofrenijai gydyti, gali sukelti FP.

Ilgalaikio atpalaidavimo nikotino rūgšties preparatai (niacinas)

Pailginto atpalaidavimo nikotino rūgšties preparatai (skirtingai nei kristalinės formos) gali turėti hepatotoksinį poveikį.

Toksinė reakcija išsivysto praėjus 1-4 savaitėms nuo gydymo pradžios, vartojant 2-4 mg/parą dozę, pasireiškia psichoze ir gali būti mirtina.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Ūminio vaistų sukelto hepatito simptomai

Preikteriniu laikotarpiu pasireiškia nespecifiniai virškinamojo trakto pažeidimo simptomai, būdingi ūminiam hepatitui. Po to seka gelta, lydima pakitusios spalvos išmatų ir tamsaus šlapimo, taip pat padidėjusios ir skausmingos kepenys. Biocheminiai tyrimai atskleidžia padidėjusį kepenų fermentų aktyvumą, rodantį hepatocitų citolizę. Serume padidėja γ-globulinų kiekis.

Sveikstantiems pacientams serumo bilirubino kiekis pradeda mažėti nuo 2–3 savaitės. Esant nepalankiai eigai, kepenys susitraukia ir pacientas miršta nuo kepenų nepakankamumo. Mirtingumas tarp žmonių, kuriems nustatyta diagnozė, yra didelis – didesnis nei tarp pacientų, sergančių sporadiniu virusiniu hepatitu. Išsivysčius kepenų prekomai ar komai, mirtingumas siekia 70 %.

Histologiniai kepenų pokyčiai gali nesiskirti nuo ūminio virusinio hepatito vaizdo. Esant vidutiniam aktyvumui, aptinkama margi nekrozė, kurios zona plečiasi ir gali difuziškai apimti visas kepenis, joms kolapsuojant. Dažnai išsivysto tilto nekrozė; uždegiminė infiltracija būna įvairaus laipsnio. Kartais vėliau išsivysto lėtinis hepatitas.

Tokio kepenų pažeidimo mechanizmas gali būti tiek tiesioginis žalingas toksinių vaistų metabolitų poveikis, tiek jų netiesioginis veikimas, kai šie metabolitai, veikdami kaip haptenai, jungiasi prie ląstelių baltymų ir sukelia imuninį kepenų pažeidimą.

Vaistų sukeltą hepatitą gali sukelti daugelis vaistų. Kartais ši vaisto savybė aptinkama jam patekus į rinką. Informacijos apie atskirus vaistus galima rasti specialiuose vadovuose. Išsamiai aprašomos toksinės reakcijos į izoniazidą, metildopą ir halotaną, nors jos gali pasireikšti ir vartojant kitus vaistus. Kiekvienas vaistas gali sukelti kelių tipų reakcijas, o ūminio hepatito, cholestazės ir alerginės reakcijos apraiškos gali būti derinamos.

Reakcijos paprastai būna sunkios, ypač jei vaisto vartojimas nenutraukiamas. Jei išsivysto FPN, gali prireikti kepenų transplantacijos. Kortikosteroidų veiksmingumas nebuvo įrodytas.

Ūminis vaistų sukeltas hepatitas ypač dažnas vyresnio amžiaus moterims, o vaikams – retas.