Proteinurija

Proteinurija yra baltymų išsiskyrimas su šlapimu, viršijantis normalias vertes (30–50 mg/parą), dažniausiai inkstų pažeidimo požymis.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Priežastys proteinurija

Esant ryškiai leukociturijai ir ypač hematurijai, teigiama kokybinė baltymų šlapime reakcija atsiranda dėl ląstelinių elementų irimo ilgai stovint šlapimui; šioje situacijoje proteinurija, viršijanti 0,3 g per parą, laikoma patologine.

Nusodinimo baltymų tyrimai duoda klaidingai teigiamus rezultatus, kai šlapime yra jodo turinčių kontrastinių medžiagų, didelis kiekis antibiotikų (penicilinų arba cefalosporinų) ir sulfonamidų metabolitų.

Ankstyvosiose daugumos nefropatijų vystymosi stadijose į šlapimą daugiausia patenka mažos molekulinės masės plazmos baltymų (albumino, ceruloplazmino, transferino ir kt.). Tačiau galima aptikti didelės molekulinės masės baltymų (alfa2-makroglobulino, γ-globulino), kurie būdingesni sunkiam inkstų pažeidimui su „didele“ proteinurija.

Selektyvi proteinurija apima baltymus, kurių molekulinė masė yra maža, ne didesnė kaip 65 000 kDa, daugiausia albumino. Neselektyviai proteinurijai būdingas vidutinės ir didelės molekulinės masės baltymų klirenso padidėjimas: šlapimo baltymų sudėtyje vyrauja _α2 -makroglobulinas, beta-lipoproteinai ir γ-globulinas. Be plazmos baltymų, šlapime nustatomi ir inkstų kilmės baltymai – Tamm-Horsfall uroproteinas, kurį išskiria vingiuotų kanalėlių epitelis.

Glomerulinę proteinuriją sukelia padidėjusi plazmos baltymų filtracija per glomerulų kapiliarus. Tai priklauso nuo glomerulų kapiliarų sienelės struktūrinės ir funkcinės būklės, baltymų molekulių savybių, slėgio ir kraujo tekėjimo greičio, kurie lemia SCF. Glomerulinė proteinurija yra privalomas daugumos inkstų ligų požymis.

Glomerulų kapiliarų sienelę sudaro endotelio ląstelės (tarp jų suapvalintos angos), trijų sluoksnių pamatinė membrana – hidratuotas gelis, ir epitelio ląstelės (podocitai) su kojinių ataugų rezginiu. Dėl sudėtingos struktūros glomerulų kapiliarų sienelė gali „persijoti“ plazmos molekules iš kapiliarų į glomerulų kapsulės erdvę, o ši „molekulinio sieto“ funkcija labai priklauso nuo kraujo tekėjimo slėgio ir greičio kapiliaruose.

Patologinėmis sąlygomis „porų“ dydis padidėja, imuninių kompleksų nusėdimai sukelia vietinius kapiliarų sienelės pokyčius, didindami jos pralaidumą makromolekulėms. Be glomerulų „porų“ dydžio, svarbūs ir elektrostatiniai veiksniai. Glomerulų pamatinė membrana yra neigiamai įkrauta; podocitų kojinės ataugos taip pat turi neigiamą krūvį. Normaliomis sąlygomis neigiamas glomerulų filtro krūvis atstumia anijonus – neigiamai įkrautas molekules (įskaitant albumino molekules). Krūvio pokytis skatina albumino filtraciją. Daroma prielaida, kad kojinių ataugų susiliejimas yra morfologinis krūvio pokyčio atitikmuo.

Kanalinė proteinurija atsiranda dėl proksimalinių kanalėlių nesugebėjimo reabsorbuoti mažos molekulinės masės plazmos baltymų, filtruotų normaliuose glomeruluose. Proteinurija retai viršija 2 g per parą, išskiriamus baltymus sudaro albuminas, taip pat frakcijos, kurių molekulinė masė dar mažesnė (lizocimas, beta2 _{- mikroglobulinas, ribonukleazė, laisvosios imunoglobulinų lengvosios grandinės), kurių nėra sveikiems asmenims ir esant glomerulų proteinurijai dėl 100 % reabsorbcijos vingiuotų kanalėlių epitelyje. Būdingas kanalėlių proteinurijos bruožas yrabeta2} -mikroglobulino dominavimas prieš albuminą, taip pat didelės molekulinės masės baltymų nebuvimas. Kanalinė proteinurija stebima pažeidus inkstų kanalėlius ir intersticinį skystį: kanalėlių intersticinį nefritą, pielonefritą, kalio peninę inkstų ligą, ūminę kanalėlių nekrozę, lėtinį inkstų transplantato atmetimą. Kanalinė proteinurija taip pat būdinga daugeliui įgimtų ir įgytų tubulopatijų, ypač Fanconi sindromui.

„Perpildymo“ proteinurija išsivysto padidėjus mažos molekulinės masės baltymų (imunoglobulino lengvųjų grandinių, hemoglobino, mioglobino) koncentracijai kraujo plazmoje. Šiuo atveju šie baltymai filtruojami nepakitusių glomerulų kiekiu, viršijančiu kanalėlių gebėjimą reabsorbuotis. Toks yra proteinurijos mechanizmas sergant daugybine mieloma (Bence-Jones proteinurija) ir kitomis plazminių ląstelių diskrazijomis, taip pat mioglobinurija.

Skiriama vadinamoji funkcinė proteinurija. Daugelio jos variantų išsivystymo mechanizmai ir klinikinė reikšmė nežinomi.

• Ortostatinė proteinurija atsiranda ilgai stovint ar vaikštant („proteinurija en marche“) ir greitai išnyksta horizontalioje padėtyje. Su šlapimu išsiskiriančio baltymo kiekis neviršija 1 g per parą. Ortostatinė proteinurija yra glomerulinė ir neselektyvi, ir, remiantis ilgalaikiais perspektyviniais tyrimais, visada gerybinė. Kai ji izoliuota, kitų inkstų pažeidimo požymių (šlapimo nuosėdų pokyčių, padidėjusio kraujospūdžio) nebūna. Dažniausiai ji stebima paauglystėje (13–20 metų), o pusei žmonių išnyksta praėjus 5–10 metų nuo jos pradžios. Būdinga tai, kad šlapimo tyrimuose, paimtuose iškart po to, kai pacientas pagulėjo horizontalioje padėtyje (įskaitant rytą prieš atsikeliant iš lovos), baltymų nerandama.
• Įtampos proteinurija, nustatyta po intensyvaus fizinio krūvio mažiausiai 20 % sveikų asmenų, įskaitant sportininkus, taip pat yra gerybinė. Pagal atsiradimo mechanizmą ji laikoma kanalėline, kurią sukelia intrarenalinio kraujo tekėjimo persiskirstymas ir proksimalinių kanalėlių santykinė išemija.
• Karščiuojant ir esant 39–41 °C kūno temperatūrai, ypač vaikams, pagyvenusiems ir senyvo amžiaus žmonėms, nustatoma vadinamoji febrilinė proteinurija. Ji yra glomerulinė, jos išsivystymo mechanizmai nežinomi. Proteinurijos atsiradimas karščiuojančiam pacientui kartais rodo ir inkstų pažeidimo atsiradimą; tai rodo kartu atsirandantys šlapimo nuosėdų pokyčiai (leukociturija, hematurija), didelės, ypač nefrozinės, baltymų išsiskyrimo su šlapimu vertės, taip pat arterinė hipertenzija.

Proteinurija, viršijanti 3 g per parą, yra pagrindinis nefrozinio sindromo požymis.

Proteinurija ir lėtinės nefropatijos progresavimas

Proteinurijos, kaip inkstų pažeidimo progresavimo žymens, svarbą daugiausia lemia atskirų baltymų ultrafiltrato komponentų toksinio poveikio proksimalinių kanalėlių epitelio ląstelėms ir kitoms inkstų kanalėlių intersticio struktūroms mechanizmai.

Baltymų ultrafiltrato komponentai, turintys nefrotoksinį poveikį

Baltymai	Veikimo mechanizmas
Albuminas	Padidėjusi uždegimą skatinančių chemokinų (1 tipo monocitų chemoatraktoriaus baltymo, RANTES*) raiška Toksinis poveikis proksimalinių kanalėlių epitelio ląstelėms (lizosomų perkrova ir plyšimas, dėl kurio išsiskiria citotoksiniai fermentai) Vazokonstrikcijos molekulių sintezės indukcija, sunkinanti kanalėlių intersticinių struktūrų hipoksiją Proksimalinių kanalėlių epitelio ląstelių apoptozės aktyvavimas
Transferinas	Komplemento komponentų sintezės indukcija proksimalinėse kanalėlių epitelio ląstelėse Padidėjusi uždegimą skatinančių chemokinų raiška Reaktyviųjų deguonies radikalų susidarymas
Komplemento komponentai	Citotoksinio MAC** (C5b-C9) susidarymas

• * RANTES (reguliuojama aktyvacijos metu, normalūs T limfocitai, kuriuos ekspresuoja ir išskiria normalios T limfocitų ląstelės) – aktyvuota medžiaga, kurią ekspresuoja ir išskiria normalios T limfocitų ląstelės.
• **MAC – membranų atakos kompleksas.**

Daugelis mezangiocitų ir kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelių patiria panašius pokyčius, o tai rodo pagrindinių makrofagų savybių įgijimą. Monocitai iš kraujo aktyviai migruoja į inkstų kanalėlių intersticį, taip pat virsdami makrofagais. Plazmos baltymai sukelia kanalėlių intersticinio uždegimo ir fibrozės procesus, vadinamus proteinuriniu kanalėlių intersticio remodeliavimu.

Proteinurinės tubulointersticinio remodeliacijos sunkumas yra vienas iš pagrindinių veiksnių, lemiančių inkstų nepakankamumo progresavimo greitį sergant lėtine nefropatija. Serumo kreatinino koncentracijos padidėjimo priklausomybė nuo proteinurijos dydžio ir tubulointersticinės fibrozės paplitimo buvo ne kartą įrodyta sergant įvairiomis lėtinio glomerulonefrito ir inkstų amiloidozės formomis.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Simptomai proteinurija

Proteinurija dažniausiai yra inkstų ligos požymis. Didelė („didelė“) proteinurija taip pat laikoma inkstų pažeidimo sunkumo ir aktyvumo žymeniu.

Formos

Remiantis tam tikrų baltymų kiekiu plazmoje ir šlapime, paprastai išskiriami šie proteinurijos tipai:

• selektyvus;
• neselektyvus.

Pagal lokalizaciją:

• glomerulinis;
• kanalinis.

Pagal etiologiją:

• „perpildymo“ proteinurija;
• Funkcinė proteinurija:
  • ortostatinis;
  • idiopatinis;
  • įtampos proteinurija;
  • febrilinė proteinurija.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Diagnostika proteinurija

Laboratorinė proteinurijos diagnostika

Kiekybiškai nustatant šlapimo baltymų išsiskyrimo greitį, neviršijantį 1 g/parą, pirogalolio metodas yra jautresnis, palyginti su įprastu sulfosalicilo metodu.

Proteinurijos tipai diferencijuojami nustatant atskiras baltymų frakcijas šlapime, naudojant biocheminius ir imunohistocheminius metodus.

Ortostatinę proteinuriją patvirtina specialaus tyrimo rezultatai: šlapimas surenkamas ryte prieš išlipant iš lovos, o po to 1-2 valandas pabuvus vertikalioje padėtyje (geriausia po vaikščiojimo esant hiperlordozei). Padidėjęs baltymų išsiskyrimas su šlapimu tik antroje porcijoje patvirtina ortostatinę proteinuriją.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Diferencialinė diagnostika

Baltymų išsiskyrimas su šlapimu pasiekia reikšmingas vertes (daugiau nei 3 g per parą) sergant lėtiniu ir rečiau ūminiu glomerulonefritu, glomerulonefritu, sergančiu sisteminėmis ligomis (sisteminė raudonoji vilkligė, Henoch-Schonlein purpura), inkstų pažeidimu sergant poūmiu infekciniu endokarditu ir paraproteinemija (daugybinė mieloma, mišri krioglobulinemija), inkstų venų tromboze, taip pat diabetine nefropatija.

Vidutinio sunkumo, įskaitant „pėdsakais“ (mažiau nei 1 g/parą) proteinurija nustatoma ne tik pacientams, sergantiems lėtiniu glomerulonefritu, Braito liga ar sisteminių ligų kontekste, bet ir esant kraujagyslinėms nefropatijoms, įskaitant inkstų pažeidimą sergant esmine arterine hipertenzija, mazgeliniu poliarteritu ir inkstų arterijų aterosklerozine stenoze (išmine inkstų liga).

Svarbūs yra šlapimo nuosėdų ir inkstų funkcijos pokyčiai, lydintys proteinuriją. Daugelio lėtinių nefropatijų atveju proteinurija paprastai derinama su eritrociturija. Izoliuota proteinurija, dažnai nefrozinė, būdinga inkstų venų trombozei ir, ypač, inkstų amiloidozei. Reikšmingo baltymų išsiskyrimo su šlapimu išsaugojimas kartu su nuolatiniu arba sparčiai didėjančiu inkstų funkcijos blogėjimu būdingas inkstų amiloidozei, taip pat diabetinei nefropatijai.

Mikroalbuminurijos buvimas pacientams, sergantiems 1 ir 2 tipo cukriniu diabetu ir esmine arterine hipertenzija, patikimai rodo inkstų pažeidimo vystymąsi.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Gydymas proteinurija

Proteinurijos gydymas priklauso nuo daugumos vaistų (AKF inhibitorių, angiotenzino II receptorių blokatorių, statinų, kalcio kanalų blokatorių) nefroprotekcinio poveikio sunkumo, kuris atsiranda dėl jų antiproteinurinio poveikio.

Poveikis proteinuriniam kanalėlių intersticio remodeliavimui yra vienas veiksmingiausių būdų sulėtinti lėtinio inkstų nepakankamumo progresavimą („nefroprotekcinė strategija“).

Prognozė

Skiriant patogenezinę terapiją, svarbi baltymų išsiskyrimo su šlapimu dinamika. Santykinai greitas proteinurijos sumažėjimas laikomas palankiu prognostiniu ženklu.

Laiku diagnozavus ir gydant proteinuriją daugeliu atvejų, galima išvengti daugelio lėtinių nefropatijų progresavimo arba bent jau sumažinti jų greitį.

Mikroalbuminurija laikoma generalizuotos endotelio disfunkcijos žymeniu, rodančiu reikšmingą ne tik inkstų prognozės pablogėjimą, bet ir padidėjusią širdies ir kraujagyslių komplikacijų riziką, įskaitant asmenis, kurie nepatiria angliavandenių apykaitos sutrikimų (žr. „ Klinikinis šlapimo tyrimas “).

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]