Hemofagocitinė limfohistiocitozė

Hemofagocitinė limfohistiocitozė yra ligų grupė, išsivystanti iš paprastų makrofagų, pasižyminti greita, mirtina eiga; pagrindiniai klinikiniai simptomai yra karščiavimas, masyvi splenomegalija, bi- arba pancitopenija, hipofibrinogenemija, hipertrigliceridemija, CNS pažeidimo simptomai. Yra dvi limfohistiocitozės grupės – pirminė (šeiminė ir sporadinė) su autosominiu recesyviniu paveldėjimo tipu ir antrinė, susijusi su įvairiomis infekcijomis, imunodeficitu, autoimuninėmis ir kitomis ligomis. Histiocitų draugija pirminę hemofagocitinę limfohistiocitozę priskiria makrofagų ląstelių histiocitozių grupei.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Epidemiologija

Pirminė (šeiminė ir sporadinė) hemofagocitinė limfohistiocitozė pasitaiko įvairiose etninėse grupėse ir yra paplitusi visame pasaulyje. Pasak J. Henter, pirminės hemofagocitinės limfohistiocitozės dažnis yra maždaug 1,2 iš 1 000 000 vaikų iki 15 metų arba 1 iš 50 000 naujagimių. Šie skaičiai yra panašūs į fenilketonurijos ar galaktozemijos paplitimą naujagimiams.

Pirminės hemofagocitinės limfohistiocitozės atvejų berniukų ir mergaičių santykis yra maždaug vienodas. 56–80 % vaikų liga išsivysto pirmaisiais gyvenimo metais, o kai kuriems iš jų ji diagnozuojama gimimo metu, apie 20 % vaikų pirmieji klinikiniai ligos požymiai pasireiškia po 3 gyvenimo metų. Yra duomenų apie ligos debiutą vėlesniame amžiuje: 6, 8, 12, 25 metų. Svarbu pažymėti, kad sergančių brolių ir seserų amžius labai dažnai sutampa. Maždaug puse atvejų yra teigiama šeimos anamnezė – sergantys broliai ir seserys arba kraujomaišos santuoka.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Priežastys hemofagocitinė limfohistiocitozė.

Limfohistiocitozės simptomų kompleksą pirmą kartą 1952 m. aprašė JWFarquhar ir AEClaireaux. Autoriai aprašė sparčiai progresuojančią, mirtiną ligą dviem naujagimiams broliams ir seserims. Abiejų pacientų klinikiniam vaizdui, nesant infekcijos, vyravo karščiavimas, vėmimas, viduriavimas, padidėjęs dirglumas ir ryški blužnies padidėjimas, laboratoriniams pokyčiams – normochrominė anemija, granulocitopenija ir trombocitopenija. Abiem atvejais liga baigėsi mirtimi. Autopsijos metu nustatyta didelė histiocitinė proliferacija limfmazgiuose, kepenyse ir inkstuose (kaulų čiulpai nebuvo tirti), aktyvi fagocitozė, daugiausia eritrocitų, taip pat limfocitų ir granulocitų. Vėliau panaši liga buvo diagnozuota ketvirtam šios šeimos vaikui. Autoriai šį sindromą priskyrė histiocitozių grupei, vadinamai „šeimine hemofagocitine retikuloze“, pabrėždami jos skirtumą nuo Letterer-Siwe ligos keliais aspektais: šeimyniniu pobūdžiu, kaulų defektų nebuvimu ir hemofagocitozės buvimu pažeistuose audiniuose. Kiti vaikų limfohistiocitozės klinikinių ir diagnostinių apraiškų tyrimo etapai buvo G. Jankos 1983 m. paskelbta apžvalga (123 ligos atvejai) ir 1996 m. sukurtas Tarptautinis vaikų hemofagocitinės limfohistiocitozės registras, kuriame iš pradžių buvo įtraukti 122 vaikai. Išsamus ligos tyrimas didelėje pacientų grupėje leido suformuluoti diagnostinius kriterijus ir pasiūlyti šio sindromo gydymo protokolą. Iki šiol iš dalies išaiškintas genetinis hemofagocitinės limfohistiocitozės pobūdis, tačiau kai kurie patogenezės aspektai iki šiol nėra pakankamai ištirti.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Pathogenesis

Paveldimas pirminės hemofagocitinės limfohistiocitozės pobūdis buvo postuluojamas jau ankstyvuosiuose tyrimuose. Didelis kraujomaišos santuokų dažnis šeimose, sergančiose hemofagocitine limfohistiocitoze, daugybiniai ligos atvejai vienoje kartoje su sveikais tėvais, rodė autosominį recesyvinį paveldėjimo pobūdį, tačiau tik sukūrus šiuolaikinius genetinės analizės metodus, buvo įmanoma iš dalies iššifruoti šeiminės hemofagocitinės limfohistiocitozės (FHLH) genezę.

Pirmieji bandymai lokalizuoti genetinį defektą buvo atlikti XX a. dešimtojo dešimtmečio pradžioje, remiantis polimorfinių žymenų, susijusių su genais, dalyvaujančiais T limfocitų ir makrofagų aktyvacijos reguliavime, sąsajų analize. Šių tyrimų duomenys leido iš kandidatų sąrašo pašalinti tokius genus kaip CTLA-4, interleukinas (IL)-10 ir CD80/86. 1999 m. atlikus šimtų polimorfinių žymenų, esančių daugiau nei dvidešimtyje šeimų, sergančių šeimine hemofagocitine limfohistiocitoze, sąsajų analizę, buvo nustatyti du reikšmingi lokusai: 9q21.3-22 ir 10qHl-22. Lokusas 9q21.3-22 buvo nustatytas keturiose Pakistano šeimose, tačiau šio lokuso dalyvavimas kitų etninių grupių pacientams nebuvo aptiktas, o tai rodo galimą „įkūrėjo efektą“; šiame regione esantys kandidatų genai iki šiol nebuvo nustatyti.

Limfohistiocitozės patogenezė

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Simptomai hemofagocitinė limfohistiocitozė.

Pradiniai limfohistiocitozės simptomai yra daug ir nespecifiniai: karščiavimas, lydimas virškinamojo trakto patologijos ar virusinės infekcijos simptomų, progresuojanti hepatosplenomegalija, limfadenopatija, nespecifinis bėrimas, gelta, edema, CNS pažeidimo simptomai ir retai hemoraginis sindromas.

Taigi, praktiškai neišvengiami šie simptomai: užsitęsęs hektinis karščiavimas su savaimine regresija kai kuriems pacientams, atsparus antibakteriniam gydymui; sparčiai didėjanti blužnis, dažnai kartu su padidėjusiomis kepenimis. Visos kitos apraiškos nustatomos daug rečiau, vidutiniškai trečdaliui pacientų. Tarp jų: trumpalaikis makulopapulinis bėrimas, išplitęs vidutinio sunkumo limfacinopatija, kai nėra konglomeratų ir limfmazgių sukibimo vienas su kitu ir aplinkiniais audiniais; neurologiniai simptomai, pasireiškiantys padidėjusiu jaudrumu, vėmimu, traukuliais, intrakranijinės hipertenzijos požymiais ir uždelsta psichomotorine raida.

Limfohistiocitozės simptomai

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Diagnostika hemofagocitinė limfohistiocitozė.

Svarbiausi limfohistiocitozės laboratoriniai požymiai yra šie: periferinio kraujo vaizdo pokyčiai, kai kurie biocheminiai parametrai ir vidutinio sunkumo limfocitinio-monocitinio pobūdžio smegenų skysčio pleocitozė. Dažniausiai nustatoma anemija ir trombocitopenija. Anemija paprastai būna normocitinė, su nepakankama retikulocitoze, kurią sukelia eritrocitų intramedulinė destrucija ir TNF slopinamasis poveikis. Diagnostiškai reikšmingesnis elementas yra trombocitopenija, leidžianti įvertinti sindromo aktyvumo laipsnį ir gydymo aktyvumą. Leukocitų skaičius gali skirtis, tačiau dažniausiai nustatoma leukopenija, kai neutrofilų kiekis yra mažesnis nei 1 tūkst. μl; leukocitų formulėje dažnai aptinkami netipiniai limfocitai su hiperbazofiline citoplazma.

Periferinio kraujo citopenija paprastai nėra susijusi su kaulų čiulpų hipoceliuliškumu ar displazija. Priešingai, kaulų čiulpuose gausu ląstelinių elementų, išskyrus vėlyvas ligos stadijas. Pasak G. Jankos, 2/3 iš 65 pacientų kaulų čiulpuose nėra jokių pokyčių ar specifinių pokyčių be brendimo ir hipoceliuliškumo sutrikimo. Hemofagocitozės reiškinys nustatomas ne visiems pacientams, ir dažnai tik pakartotiniai kaulų čiulpų ir kitų pažeistų organų tyrimai leidžia aptikti hemofagocitines ląsteles.

Limfohistiocitozės diagnozė

[ 25 ], [ 26 ]

Gydymas hemofagocitinė limfohistiocitozė.

Didžiąja dauguma atvejų liga baigiasi mirtimi. Vienoje pirmųjų hemofagocitinės limfohistiocitozės apžvalgų teigiama, kad vidutinė išgyvenamumas nuo ligos simptomų atsiradimo buvo maždaug 6–8 savaitės. Prieš įdiegiant šiuolaikinius chemoterapijos ir imunosupresinės terapijos protokolus bei kaulų čiulpų transplantaciją (BMT/HSCT), vidutinė išgyvenamumas buvo 2–3 mėnesiai.

Remiantis G. Jankos duomenimis, pateiktais literatūros apžvalgoje 1983 m., iš 101 paciento 40 mirė per pirmąjį ligos mėnesį, dar 20 – antrąjį ligos mėnesį, tik 12 % pacientų gyveno ilgiau nei šešis mėnesius, išgyveno tik 3 vaikai.

Pirmoji tikra terapinė sėkmė gydant hemofagocitinę limfohistiocitozę buvo epipodofilotoksino VP16-213 (VP-16) panaudojimas 2 vaikams, kuris leido pasiekti visišką remisiją (1980 m.). Tačiau vėliau abiem vaikams pasireiškė recidyvas su CNS pažeidimu, kuris baigėsi mirtimi praėjus 6 mėnesiams ir 2 metams po diagnozės nustatymo. Remiantis tuo, kad VP-16 neprasiskverbia pro hematoencefalinį barjerą, A. Fischer ir kt. 1985 m. atliko kombinuotą keturių vaikų gydymą VP-16, steroidais kartu su intratekaliniu metotreksatu arba kaukolės spinduliais. Visi keturi vaikai publikavimo metu buvo remisijos būsenoje, o stebėjimas truko 13–27 mėnesius.

Limfohistiocitozės gydymas