mRNR medicina širdžiai: nuo kraujagyslių augimo po širdies smūgio iki genomo redagavimo

„Theranostics“ paskelbtoje apžvalgoje Kinijos ir tarptautiniai kardiologai apibendrino dabartinius modifikuotos mRNR terapijos taikymo kardiologijoje pasiekimus ir perspektyvas. mRNR platforma leidžia greitai gaminti tikslinius baltymus tiesiai norimuose audiniuose, nerizikuojant integracijos į genomą, todėl tai ideali priemonė miokardo regeneracijai, cholesterolio kiekio mažinimui, kovai su fibroze ir net genomo redagavimui.

1. Atsigavimas po širdies smūgio

• mRNR-VEGF-A: Tiesioginis LNP supakuotos mRNR, koduojančios kraujagyslių endotelio augimo faktorių A, įvedimas į infarkto zoną pelėms ir kiaulėms sukėlė reikšmingą angiogenezę (naujų kapiliarų augimą) ir pagerino miokardo perfuziją per 7–14 dienų.
• Infarkto masės sumažėjimas: Kardiomiocituose aplink randą sumažėjo apoptozė ir padidėjo proliferacija, todėl infarkto plotas sumažėjo 30–40 %, palyginti su kontroline grupe.

2. Kova su ateroskleroze ir hipercholesterolemija

• mRNR-PCSK9 inhibitoriai: ikiklinikinių modelių duomenimis, naudojant LNP pernešamas mRNR, gaminančias mažus antikūnus arba vienos grandinės antikūnų fragmentus prieš PCSK9, PCSK9 kiekis plazmoje sumažėjo >85 %, o MTL cholesterolio – 60–70 %.
• Privalumai, palyginti su monokloniniais: vienkartinė mRNR formulės dozė išlaikė poveikį ilgiau nei 4 savaites ir panaikino brangių injekcijų kas 2–4 savaites poreikį.

3. Širdies nepakankamumo gydymas ir prevencija

• Antifibrozinė mRNR: LNP-mRNR-FAP (fibroblastinis aktyvus baltymas) miokardo infarkto pelių modeliuose slopino širdies fibroblastų aktyvaciją, lėtindama randinio audinio formavimąsi.
• mRNR-mikroRNR (miR-499): miR-499 koduojanti mRNR sumažino kardiomiocitų apoptozę ir aktyvavo oksidacinio fosforilinimo kelius, o tai žymiai pagerino širdies susitraukimo gebėjimą ir gyvūnų išgyvenamumą.

4. Genomo redagavimas ilgalaikei korekcijai

• VERVE-101: tai LNP supakuota CRISPR/Cas bazė (adenino redaktorius), skirta kepenyse esančiam PCSK9. Ikiklinikinių tyrimų metu atliktiems primatams viena infuzija lėmė >90 % PCSK9 geno redagavimą ir 70 % MTL cholesterolio sumažėjimą, o poveikis truko mažiausiai 6 mėnesius.
• Saugumas: Nebuvo pastebėta jokių reikšmingų netikslinių mutacijų ar sisteminių toksinių reakcijų, o tai rodo didesnį bazės redagavimo mRNR formulių tikslumą.

Techninės subtilybės

• mRNR optimizavimas: pseudouridino ir acetil-5-metilcitidino naudojimas padidina stabilumą ir sumažina imunogeniškumą; 5'-caps ir UTR pritaikymas pagerina transliaciją.
• Nešėjai: Lipidų nanodalelės su optimaliu joninių lipidų, fosfolipidų ir PEG lipidų santykiu užtikrina didelį patekimo į kardiomiocitus ar kepenis efektyvumą.
• Dozės ir raiškos laiko kontrolė: mRNR vaistai sukelia 48–72 valandas trunkantį raiškos „sprogimą“, po kurio baltymų kiekis greitai sumažėja, sumažindamas ilgalaikių ląstelių pokyčių riziką.

Autorių komentarai

„mRNR terapija atveria visiškai naują tikslumo ir lankstumo lygį kardiologijoje – nuo kraujagyslių atvėrimo iki genų redagavimo“, – teigė vyresnysis apžvalgos autorius dr. Fanli Peng.

„Pagrindiniai iššūkiai yra užtikrinti tvarų ir saugų pakartotinių dozių tiekimą, taip pat padidinti gamybą pagal GMP standartus“, – priduria bendraautoris prof. Yun Zhang.

Klinikinio vertimo perspektyvos

• Klinikiniai tyrimai: I/II fazės mRNR-VEGF-A tyrimai jau suplanuoti gydant refrakterinį širdies nepakankamumą ir LNP-mRNR-PCSK9 tyrimai – gydant hipercholesterolemiją.
• Kombinuotos strategijos: galimybė derinti mRNR terapiją su tradiciniais mažų molekulių vaistais arba kamieninėmis ląstelėmis siekiant sinergetinio poveikio.
• Personalizuota medicina: greitas mRNR koduojančių sekų pritaikymas individualiems pacientų genetiniams profiliams.

MRNR platforma žada tapti universaliu „konstruktoriumi“ kardiologijoje, leisiančiu tomis pačiomis pagrindinėmis technologijomis spręsti įvairias širdies ir kraujagyslių ligas – nuo angiogenezės iki reguliuojamo genomo redagavimo.