Mitochondrijų mutacijos kiaušiniuose nesikaupia su amžiumi

Jau seniai žinoma, kad mitochondrijų DNR (mtDNR) mutacijų skaičius žmogaus audiniuose didėja su amžiumi. Tačiau kas nutinka oocituose – pagrindinėse ląstelėse, perduodančiose mtDNR kitai kartai? Naujas žurnale „Science Advances“ paskelbtas darbas rodo, kad žmonių oocituose mtDNR mutacijų daugėjimo su amžiumi nėra, tačiau kraujyje ir seilėse mutacijų daugėja. Be to, oocituose vyksta gryninamoji atranka, pagrįsta alelių dažniu, kuri „iššluoja“ potencialiai žalingus pokyčius.

Tyrimo metodai

Mokslininkai sekvenavo mtDNR atskiruose oocituose: buvo išanalizuoti 80 kiaušinėlių iš 22 moterų, kurių amžius buvo nuo 20 iki 42 metų, o rezultatai palyginti su mtDNR iš tų pačių dalyvių kraujo ir seilių. Jie įvertino heteroplazmiją (mutuojančių mtDNR kopijų dalį) ir mutacijų pasiskirstymą genome, kad nustatytų atrankos požymius – pirmiausia aukšto dažnio mutacijų trūkumą funkciškai svarbiuose regionuose.

Pagrindiniai rezultatai

• Oocituose amžiaus tendencijų nenustatyta. Kitaip nei kraujyje ir seilėse, kur mtDNR mutacijų dažnis didėjo su amžiumi (maždaug trečdaliu), žmogaus oocituose šio padidėjimo nenustatyta.
• Alelių dažnio atranka. Aukšto dažnio mutacijos oocituose funkciškai svarbiuose mtDNR regionuose yra retesnės, nei tikėtasi atsitiktinai; žemo dažnio mutacijos yra tolygiau pasiskirstę, o tai rodo, kad veikia gryninamoji atranka.
• Palyginimas su somatiniais audiniais: tų pačių moterų kraujyje/seilėse mutacijų daugėja su amžiumi, o tai pabrėžia, kad reprodukcinę liniją, skirtingai nei somatines ląsteles, saugo kokybės kontrolės mechanizmai.

Interpretacija ir klinikinės išvados

Šis darbas sustiprina idėją, kad žmogaus moters gemalinėje linijoje yra biologinių barjerų, trukdančių kauptis pavojingiems mitochondrijų variantams, greičiausiai dėl kliūčių, selektyvaus mitochondrijų naikinimo ir (arba) ląstelinės oocitų atrankos. Praktiškai tai reiškia, kad vėlyvas motinos amžius savaime nesukelia mtDNR mutacijų padidėjimo kiaušialąstėse, panašiai kaip lavina. Tai nepašalina su amžiumi susijusios rizikos, susijusios su chromosomų aneuploidijomis ir kt., tačiau sumažina susirūpinimą būtent dėl mitochondrijų mutacijų.

Autorių komentarai

• Pagrindinė mintis: skirtingai nei kraujyje ir seilėse, mtDNR mutacijos moterų oocituose su amžiumi nesikaupia; „žmogaus oocitų mtDNR yra apsaugota nuo su amžiumi susijusio mutacijų kaupimosi“, pabrėžia autoriai. Tai ypač aktualu, nes žmonės „vis dažniau atideda vaikų gimdymą“.
• Kaip tiksliai jie yra „apsaugoti“? Oocituose aukšto dažnio (≥1 %) variantai koduojančiuose regionuose yra žymiai retesni, o žemo dažnio variantai pasiskirsto tolygiau. Autoriai tai interpretuoja kaip nuo dažnio priklausomą gryninamąją atranką, kuri pašalina potencialiai kenksmingas mutacijas.
• Praktinė nauda: stebėsena sumažina susirūpinimą, kad vėlesnis motinos amžius pats savaime padidina mitochondrijų mutacijų perdavimo vaikams riziką (tai nepaneigia kitų su amžiumi susijusių rizikų, tokių kaip aneuploidijos), ir gali būti naudojama reprodukciniame konsultavime.
• Autorių nurodyti apribojimai: tyrime dalyvavo 80 pavienių oocitų, paimtų iš 22 moterų nuo 20 iki 42 metų amžiaus; imtis ir amžiaus intervalas yra riboti, todėl reikalingas išplėtimas ir nepriklausomas patvirtinimas.
• Kontekstas su ankstesniais duomenimis: autoriai atkreipia dėmesį į suderinamumą su primatų modeliais: makakoms mutacijų padidėjimas oocituose buvo pastebėtas tik iki ~9 metų amžiaus, o vėliau nepadidėjo – tai rodo bendrus gemalo linijų gynybos mechanizmus.

Autoriai pabrėžia, kad „mutacijų skaičius su amžiumi nedidėja“, būtent oocituose, ir kad organizmas aktyviai neleidžia fiksuoti potencialiai kenksmingų variantų – dar vienas argumentas, patvirtinantis evoliuciškai išsivysčiusių gemalo linijos apsaugos mechanizmų egzistavimą. Jie taip pat atkreipia dėmesį į kontrastą: somatiniuose audiniuose (kraujyje, seilėse) mutacijų skaičius didėja su amžiumi, o kiaušialąstėse – ne, o tai svarbu norint suprasti vėlyvojo nėštumo riziką ir mitochondrijų ligų paveldimumą.