Membraninis cholesterolis: naujas taikinys gydant kolorektalinį vėžį

Storosios ir tiesiosios žarnos vėžys (CRC) dažnai siejamas su APC slopinamojo geno mutacijomis, dėl kurių nekontroliuojamai aktyvuojamas Wnt signalizacijos procesas ir atsiranda naviko augimas. Naujoje apžvalgoje, paskelbtoje žurnale „ Trends in Pharmacological Sciences“, Cho ir kt. išsamiai aprašo, kaip APC defektai sukelia laisvojo cholesterolio kaupimąsi ląstelės membranoje, o tai, pakeisdama lipidų dvigubo sluoksnio fizikochemines savybes, sustiprina Wnt signalizaciją per pagrindinį tarpininką Disheveled (Dvl) ir transkriptorių β-kateniną.

Kas vyksta membranų lygmenyje?

1. Cholesterolio reguliavimas APC

   • Normalus APC dalyvauja membraninio cholesterolio endocitozėje ir panaudojime, palaikydamas optimalų jo lygį.

   • Kai APC mutuoja, ši kontrolė sutrinka ir laisvojo cholesterolio perteklius susikaupia membranos vietose.

2. Membranų sandarinimas ir Dvl lokalizacija

   • Padidėjusi cholesterolio dalis padidina membranos standumą ir skatina mikrodomenų, kuriuose yra Wnt receptorių prisijungimo vietos, kaupimąsi.

   • Dvl, centrinis adapteris Wnt kelyje, glaudžiai susijęs su šiais domenais, o tai sustiprina jo signalizaciją β-kateninui.

3. Aktyvuota transdukcija

   • Ilgalaikis Dvl aktyvavimas padidina citozolinio β-katenino kiekį, jo perkėlimą į branduolį ir proliferacinės transkripcijos pradžią, kuri stimuliuoja vėžio ląstelių augimą ir išgyvenimą.

Eksperimentiniai įrodymai ir terapinės strategijos

• Organoidai ir ląstelių linijos: Kai buvo paveikti specifiniais cholesterolį parduodančiais ligandais arba membranų stabilizatoriais, pastebėjome Dvl klasterizacijos sumažėjimą, β-katenino aktyvumo sumažėjimą ir CRC organoidų augimo slopinimą.
• Pelių modeliai: sisteminis arba vietinis vaistų, išstumiančių cholesterolį iš membranos mikrodomenų, vartojimas lėmė 40–60 % naviko progresavimo sulėtėjimą be reikšmingo toksinio poveikio normaliems audiniams.

Naujojo požiūrio privalumai

1. Užuot tiesiogiai nukreipus β-kateniną
   , populiarūs, bet sunkiai pasiekiami tarpląsteliniai onkoproteinai pakeičiami membraniniu cholesteroliu – lengviau prieinamu taikiniu.

2. Didelis selektyvumas
   – dėl vietinio tiekimo (hidrogeliai, liposomos) galima apriboti vaistų poveikį naviko srityje, išvengiant sisteminio poveikio.

3. Pertvarkymas
   – daugelis statinų tipo ir membraną stabilizuojančių junginių jau yra patvirtinti kitoms indikacijoms ir gali būti greitai išbandyti CRC klinikoje.

Autorių citatos

„APC praradimas yra ne tik molekulinė vaikystės Wnt kelio klaida, bet ir membranos reiškinys: laisvojo cholesterolio perteklius nustato lipidų dvigubo sluoksnio standumą ir sustiprina vietinį Dvl aktyvavimą“, – aiškina vyresnysis apžvalgos autorius A. Erazo-Oliveras.

„Membranos cholesterolio taikymas atveria naują tikslios KRV terapijos kelią: daug lengviau paveikti membranos sudėtį nei ieškoti β-katenino šerdies“, – priduria V. Cho.

Tolesni veiksmai

• Klinikiniai tyrimai: I/II fazės cholesterolio moduliatorių derinys su chemoterapija ir imunoterapija.
• Gydymo individualizavimas: pacientų stratifikavimas pagal APC mutaciją ir membranų cholesterolio būklę siekiant maksimalios naudos.
• Saugumo stebėsena: ilgalaikio cholesterolio moduliacijos poveikio kitų audinių funkcijoms tyrimas.

Šis atradimas ne tik paaiškina naują Wnt aktyvacijos mechanistinį aspektą sergant kolorektaliniu vėžiu, bet ir atveria kelią „membranų terapijai“, kai cholesterolis tampa naviko Achilo kulnu.