Ličio trūkumas ir Alzheimerio ligos pradžia: kas buvo nustatyta ir kodėl tai svarbu

Pelių smegenyse dėl nuosavo ličio (ne tabletėse esančio ličio, o medžiagos, kuri mažais kiekiais cirkuliuoja organizme) trūkumo pagreitėja pagrindiniai Alzheimerio ligos požymiai – didesnis amiloido ir fosfo-tau kiekis, uždegiminės mikroglijos ir astrocitų susidarymas, sinapsių, aksonų ir mielino netekimas, atminties praradimas. Šio „endolito“ pakeitimas mažomis specialios formos, vadinamos ličio orotatu, dozėmis užkerta kelią šiems pokyčiams Alzheimerio ligos modeliuose ir senstančiose, sveikose pelėse ir netgi iš dalies juos panaikina. Mechaniškai dalis poveikio pasireiškia slopinant kinazę GSK3β, kuri jau seniai siejama su ligos patogeneze. Tyrimas paskelbtas žurnale „ Nature“.

Ką tiksliai mokslininkai padarė?

• Pelėms buvo sumažintas ličio kiekis maiste, todėl jų žievės ličio kiekis sumažėjo maždaug 50 %. Dėl to gyvūnams pagreitėjo „Alzheimerio ligos tipo“ procesai: amiloido plokštelės, fosfo-tau, neurouždegimas, sinapsių/mielino praradimas ir kognityvinių funkcijų sumažėjimas. Kai kurie iš šių poveikių buvo susiję su GSK3β aktyvacija.
• Jie atliko vieno branduolio RNR sekvenavimą (iš esmės jie „nuskaitė“ genų aktyvumą pagal smegenų ląstelių tipus) ir pamatė, kad esant ličio trūkumui, transkriptominiai pokyčiai daugelyje ląstelių populiacijų sutampa su Alzheimerio ligos pokyčiais.
• Jie išbandė ličio orotatą (LiO) – organinę ličio druską, kuri mažiau linkusi prilipti prie amiloido nei standartinis ličio karbonatas (LiC). Mažomis dozėmis, kurios palaikė ličio kiekį „natūraliame“ diapazone, LiO užkirto kelią ir (arba) panaikino patologiją ir atminties praradimą Alzheimerio liga sergančioms pelėms ir sumažino su amžiumi susijusį uždegimą normalioms pelėms.

Kodėl būtent „orostatas“?

Yra sena idėja: ličio padeda nuo neurodegeneracijos (tai taip pat yra psichiatrinis vaistas). Praktiškai klinikinis ličio karbonatas dažnai susiduria su dviem problemomis:

1. Toksinis poveikis farmakologinėmis dozėmis (inkstams, skydliaukei).
2. Smegenyse, kuriose yra amiloido, litis iš karbonato, atrodo, yra įstrigęs plokštelėse ir sunkiau pasiekia likusią audinio dalį.

Autoriai parodė fizikocheminius skirtumus: organinės druskos (įskaitant Li2O2) pasižymi mažesniu laidumu / jonizacija ir mažiau jungiasi prie Aβ-oligomerų, todėl mažesnė tikimybė, kad jos „įstrigs“ apnašose → daugiau ličio yra nepažeistame audinyje. Mikrozondavimo kartografavimo metu pelėms Li2O2 parodė mažesnį „apnašų / ne apnašų“ santykį ir didesnį ličio kiekį sveikose hipokampo dalyse, palyginti su LiC.

Kas tiksliai pagerėjo pelėms?

• Mažiau amiloido ir fosfo-tau, daugiau postsinapsinio baltymo PSD-95.
• Geresnis mielinas ir daugiau oligodendrocitų didžiojoje smegenų jungties branduolyje.
• Mažiau aktyvuotų mikroglijos ir astrocitų (Iba1, GFAP), mažesnis prouždegiminių citokinų (IL-6, IL-1β) kiekis.
• Mikroglijos aktyviau gaudė ir panaudojo Aβ (tiek in vivo senose pelėse, tiek ląstelių tyrimuose).
• Atmintis buvo atkurta net ir pradėjus gydymą Li O vėlyvose amiloidinės patologijos stadijose (Morriso vandens labirinto testas), be bendro aktyvumo / nerimo pokyčių.

Molekuliniu lygmeniu Li O sumažino GSK3β aktyvumą (įskaitant fosforilintą aktyviąją formą) ir padidino branduolinį β-kateniną, tikėtinus kelio, per kurį ličio gali paveikti tau ir plastiškumą, slopinimo žymenis.

Kaip tai susiję su žmonėmis?

• Darbas rodo, kad ličio homeostazė nėra menkniekis: jos sutrikimas gali būti ankstyva Alzheimerio ligos patogenezės grandis (bent jau modeliuose). Pakaitinė „mikrodozių“ terapija druskomis, kurios apeina amiloidą, atrodo kaip perspektyvus prevencinis arba terapinis metodas – vėlgi: modeliuose.
• Svarbu: čia nekalbama apie „ličio papildų gėrimą“. Mažos, į natūralias panašios koncentracijos buvo veiksmingos pelėms; saugumas / veiksmingumas žmonėms nebuvo įrodytas. Klasikinis karbonatas terapinėmis koncentracijomis yra kitokia dozė ir kelia kitokią riziką (inkstams, skydliaukei), o orotatas yra kitokia druska, o jo kinetika / saugumas ilgalaikio vartojimo metu vyresnio amžiaus žmonėms nebuvo kliniškai tirtas.

Apribojimai ir kas toliau

• Tai tyrimas su pelėmis + pelių branduolių sekvenavimas; panašius rezultatus reikia patvirtinti ir žmonėms.
• Autoriai kruopščiai parinko dozes ir režimus. Jų negalima perkelti į kliniką „tokių, kokie yra“: reikalingi I–III fazės tyrimai, griežtas saugumo stebėjimas (elektrolitų, inkstų, skydliaukės) ir ličio pasiskirstymo smegenyse biožymenys.
• Įdomūs klausimai ateičiai:
  • Ar įmanoma neinvaziškai stebėti „ličio kiekį smegenyse“?
  • Ar šis metodas jau veikia esant lengvam kognityviniam sutrikimui?
  • Ar tai padeda esant kitoms „amiloidinėms“ ligoms arba potrauminiams mikroglijos pokyčiams?
  • Ar yra genetinių / metabolinių veiksnių, turinčių įtakos ličio homeostazei?

Išvada

Darbe švelniai žengiama link idėjos: ne tik amiloidas ir tau, bet ir mikroskopiniai smegenų elementų sudėties (ličio!) pokyčiai gali reikšmingai pakeisti ligos trajektoriją. Ir jei pavyks atkurti „teisingą“ ličio foną pamatuotu ir saugiu būdu – ypač naudojant druskas, kurios neprilimpa prie plokštelių – tai galėtų tapti nauja Alzheimerio ligos prevencijos ir gydymo klase. Kol kas tai graži, patikrinta istorija su gyvūnais, bet pakankamai stipri, kad būtų perkelta į žmones.