Lėtinės infekcijos taikiklyje: ar mikrobas gali sukelti Alzheimerio ligą?

Randy Brutkiewicziaus vadovaujami mokslininkai žurnale „Trends in Neurosciences“ paskelbė apžvalgą, kurioje pateikiami aiškūs kriterijai ir veiksmų planas, kaip nustatyti, ar lėtinės infekcijos iš tikrųjų gali sukelti Alzheimerio ligą (AL). Straipsnyje „Ko reikėtų norint įrodyti, kad lėtinė infekcija yra Alzheimerio ligos priežastis?“ atsakoma į ilgai diskutuotą klausimą: ar mikrobų ir AL ryšys yra pakankamas, kad būtų pasiektas įrodyto priežastingumo lygis?

Kodėl tai svarbu?

Per pastaruosius dešimtmečius sukaupta daugybė stebėjimų apie įvairių mikroorganizmų aptikimą AD sergančių pacientų smegenyse: herpes simplex virusus (HSV-1), bakterinį patogeną Porphyromonas gingivalis iš burnos ertmės, grybelius ir kt. Tačiau iki šiol nė viena hipotezė neįgijo įrodytos būsenos – daugiausia dėl tvirtų epidemiologinių ir eksperimentinių duomenų trūkumo.

Siūlomi įrodymų kriterijai

Autoriai pritaiko klasikinius Kocho postulatus prie šiuolaikinių neurodegeneracinių ligų realijų ir siūlo šešių etapų veiksmų planą:

1. Tvirtas ryšys
   – didelių kohortų atranka, kai mikroorganizmo buvimas CNS (nustatant biopsiją ar biožymenimis) patikimai koreliuoja su ankstyvomis AD stadijomis.

2. Laiko eilutės
   – ilgalaikiai perspektyviniai tyrimai, rodantys, kad smegenų ląstelių arba periferinių funkcijų infekcijos yra prieš kognityvinį nuosmukį.

3. Biologinis mechanizmas
   – aiškus aprašymas, kaip konkretus patogenas sukelia AD patologines kaskadas: β-amiloido agregaciją, tau baltymo fosforilinimą, lėtinį neurouždegimą.

4. Eksperimentinis patvirtinimas
   – in vivo reprodukciniai modeliai (pvz., transgeninės pelės), kai patogeno inokuliacija sukelia į AD panašius pokyčius ir elgesio defektus.

5. Patologijos grįžtamumas
   – ikiklinikinių ir klinikinių tyrimų metu taikytos antiinfekcinės arba vakcininės intervencijos, kurios užkerta kelią AD patologijos vystymuisi arba iš dalies jį panaikina.

6. Apibendrinamumas
   – daugiacentriai atsitiktinių imčių tyrimai su skirtingomis populiacijomis ir skirtingais infekcijos keliais (nosies, hematogeniniu, periferiniu) turėtų duoti palyginamus rezultatus.

Pagrindiniai iššūkiai

• Gali būti įtraukta daug galimų patogenų: HSV-1, P. gingivalis, specifiniai grybeliai ir net „mikrobų kvartetai“.
• Infekcijos formos: latentinė išliekamybė neuronuose, palyginti su periferine lėtine infekcija, prasiskverbiančia į CNS.
• Metrika ir biožymenys: Reikalingi standartizuoti patogenų aptikimo smegenų audinyje, smegenų skystyje ir kraujyje metodai, taip pat patikimi neurovaizdiniai parašai.

Autorių pareiškimai

„Neneigiame svarbaus senėjimo, genetikos ir metabolizmo vaidmens Alzheimerio ligai“, – pabrėžia Randy Brutkiewicz. „Tačiau norint, kad infekcinė hipotezė įgytų patvirtintą statusą, reikia rimtai sustiprinti epidemiologinę ir eksperimentinę bazę.“

„Pagrindinis tikslas – suburti neurologus, mikrobiologus ir klinikinius specialistus, kad jie parengtų griežtus, atkartojamus protokolus ir įrodymų kriterijus“, – priduria apžvalgos bendraautoris Wei Cao.

Autoriai pabrėžia šiuos pagrindinius rezultatus ir rekomendacijas:

• Būsimų kohortų poreikis
  „Tik ilgalaikiai tyrimai, kuriuose infekcija stebima gerokai prieš klinikinius demencijos požymius, galės nustatyti laiko ryšį tarp infekcijos ir AD“, – pažymi Randy Brutkiewicz.

• Dėmesys biologiniams mechanizmams
  „Svarbu tiksliai suprasti, kaip patogenai sukelia β-amiloidų agregaciją ir tau fosforilinimą – be aiškaus mechanizmo bet koks ryšys liks tik koreliacinis“, – priduria Wei Cao.

• Patvirtinimas gyvūnų modeliuose
  „Standartizuoti in vivo modeliai reikalingi tais atvejais, kai konkretaus patogeno inokuliacija atkuria AD patologiją ir kognityvinius sutrikimus“, – pabrėžia Julia Kim.

• Klinikiniai intervencijų tyrimai
  „Jei bus patvirtintas infekcinis vaidmuo, kitas žingsnis būtų vakcinų ar antimikrobinių medžiagų, skirtų Alzheimerio ligai užkirsti kelią arba jos progresavimui sulėtinti, išbandymas“, – daro išvadą bendraautorė Maria Ramos.

Šioje apžvalgoje pateikiamas aiškus mikrobų vaidmens Alzheimerio ligos atveju tyrimo planas, kviečiant mokslo bendruomenę koordinuoti daugiadisciplininius tyrimus. Jei infekcinė hipotezė bus patvirtinta, tai gali radikaliai pakeisti AD prevencijos ir gydymo metodus – nuo ankstyvos lėtinių infekcijų patikros iki antiinfekcinių gydymo būdų ir vakcinų kūrimo.