Kamieninės ląstelės nuo Dauno sindromo ir Alzheimerio ligos: bendri taikiniai ir individualūs metodai

Tohoku universiteto (Japonija) Tohoku medicinos megabanko organizacijos mokslininkai žurnale „Kamieninių ląstelių tyrimai ir terapija“ paskelbė išsamią dabartinių ir perspektyvių kamieninių ląstelių gydymo metodų, skirtų Dauno sindromui (DS) ir Alzheimerio ligai (AL), apžvalgą. Nepaisant skirtingos jų etiologijos – 21-osios trisomijos sergant DS ir nuo amžiaus priklausomo β-amiloido ir tau patologijos kaupimosi sergant AL – abiem ligoms būdingi panašūs neurouždegimo, oksidacinio streso ir sinapsinių jungčių praradimo mechanizmai, todėl jos yra potencialūs ląstelių terapijos taikiniai.

Kamieninių ląstelių šaltiniai ir jų potencialas

• Neuroninės kamieninės ląstelės (NSL). Jos geba diferencijuotis į naujus neuronus ir astrocitus. Ikiklinikiniuose diabeto ir AD modeliuose NSL transplantacija lėmė

  • neuronų skaičiaus atkūrimas hipokampe,
  • gerinti mokymąsi ir atmintį (gerinti rezultatus labirinto testuose),
  • 40–60 % sumažinant uždegimą skatinančių citokinų (TNF-α, IL-1β) kiekį.

• Mezenchiminės kamieninės ląstelės (MSC). Išskirdamos trofinius faktorius (BDNF, GDNF) ir egzosomas, mažina neurouždegimą ir stimuliuoja endogeninę neurogenezę. Alzheimerio liga sergančių pacientų modeliuose jie patvirtino

  • amiloidinių plokštelių sumažėjimas 30–50 %,
  • sinapsinio tankio atkūrimas (PSD95, sinaptofizinas).

• Indukuotos pluripotentinės kamieninės ląstelės (iPSC). Gautos iš diabetu ar atopiniu dermatitu sergančių pacientų ląstelių, jos leidžia atlikti individualų ligų modeliavimą, išbandyti terapines intervencijas ir, galbūt, sukurti automatiškai suderinamas transplantacijas.

• Embrioninės kamieninės ląstelės (ESL): Dėl didžiausio plastiškumo jos išlieka pagrindiniu fundamentaliųjų tyrimų šaltiniu, nors jų klinikinį naudojimą riboja etikos standartai.

Bendrieji terapiniai mechanizmai

1. Antiamiloidogeninis aktyvumas. MSC ir NSC ląstelės stimuliuoja mikrogliją ir astrocitus absorbuoti β-amiloidą, paspartindamos jo pašalinimą iš parenchimos.
2. Neurouždegimo moduliacija. MSC išskiriami faktoriai mažina NLRP3 inflamasomų aktyvaciją ir slopina uždegimą skatinančių astrocitų (A1 fenotipo) migraciją.
3. Endogeninės neurogenezės stimuliavimas. NSC ir augimo faktoriai iš MSC aktyvuoja rezervinius neuroninius pirmtakus subventrikulinėje zonoje ir hipokampe.
4. Antioksidacinis poveikis. MSC egzosomos perneša miRNR ir baltymus, kurie padidina antioksidacinių genų (NRF2, SOD2) ekspresiją.

Klinikinės raidos etapai

• Alzheimerio liga.

  • Šiuo metu vyksta ankstyvieji I/II fazės MSC ir NSC klinikiniai tyrimai, kuriuose jau pastebėta:

    • po 6 mėnesių pastebima tendencija, kad MMSE ir ADAS-Cog kognityviniai testai pagerėja 10–15 %,
    • p-tau ir β-amiloido kiekio sumažėjimas smegenų skystyje.

• Dauno sindromas.

  • Iki šiol, apsiribojant ikiklinikiniais tyrimais su pelių modeliais, persodinti NSC pagerina kognityvinius gebėjimus ir sumažina mikroglijos hiperplaziją.
  • Planuojami pirmieji klinikiniai bandomieji MSC vartojimo tyrimai, skirti saugumui ir poveikiui neurologinėms funkcijoms įvertinti.

Pagrindiniai iššūkiai ir ateities kryptys

• Etikos ir reguliavimo klausimai, susiję su ESC ir iPSC naudojimu.
• Auglių ir imuninio atmetimo rizika, ypač sergant ESC.
• Protokolų standartizavimas: dozavimas, vartojimo būdas (intracerebriškai, intratekaliai), optimalus intervencijos laikas.
• Terapijos suasmeninimas: paciento genetinės informacijos (pvz., APOE genotipo sergant AD) ir kamieninių ląstelių tipo derinimas siekiant maksimalaus veiksmingumo.
• Kombinuoti metodai: ląstelių transplantacijos derinimas su β-amiloido vakcinacija arba τ-proteinkinazės inhibitoriais.

Apžvalgoje pabrėžiama, kad nors Dauno sindromas ir Alzheimerio liga skiriasi savo priežastimis, jų neurodegeneraciniai mechanizmai sutampa, o kamieninės ląstelės tampa universalia priemone jiems moduliuoti. „Perėjimui nuo ikiklinikinių prie klinikinių tyrimų reikės suderintų neuromokslininkų, genetikų ir etikų pastangų“, – daro išvadą autoriai. „Tačiau potencialas pakeisti šių ligų eigą yra milžiniškas.“