Kai svarbu, iš kur gavote savo geną: kaip „tėvų kilmė“ keičia mūsų bruožus

Ta pati DNR raidė gali veikti skirtingai, priklausomai nuo to, ar ji gauta iš mamos, ar iš tėčio. Tai vadinama kilmės tėvų efektu (POE). Klasikinis pavyzdys yra įspaudas: kai kuriose genomo dalyse veikia tik motinos arba tėvo geno kopija. Naujas tyrimas žurnale „Nature“ rodo, kad toks poveikis turi reikšmingą poveikį augimui, medžiagų apykaitai ir kitiems sudėtingiems požymiams – ir tai pasireiškė šimtams tūkstančių žmonių, net ir neturėdami savo tėvų DNR.

Kodėl tai svarbu?

Dauguma genetinių tyrimų remiasi paprastu modeliu: varianto poveikis priklauso tik nuo to, kiek jo kopijų turite (0, 1 arba 2) – ir nesvarbu, iš ko tas kopijas paveldėjote. Tačiau gamta kartais žaidžia subtilesnį žaidimą. Remiantis evoliucijos „tėvų konflikto“ hipoteze, tėvo aleliai labiau linkę „stumti“ palikuonis augti aukštesniems ir vartoti išteklius, o motinos aleliai labiau linkę juos išsaugoti. Jei tai tiesa, turėtume matyti priešingą „motinos“ ir „tėvo“ variantų poveikį su augimu ir medžiagų apykaita susijusiems požymiams. Iki šiol buvo mažai įtikinamų duomenų apie platų požymių spektrą: biobankai turi dalyvių genotipus, bet paprastai ne jų mamų ir tėčių genotipus.

Pagrindinis triukas: kaip suprasti, iš kur atsirado alelis, nežinant tėvų genotipų

Autoriai pasiūlė elegantišką „surogatinių tėvų“ metodą. Pirma, jie sujungia žmogaus chromosomas į dvi ilgas haplotipų „juosteles“ – paprastai „kairę“ ir „dešinę“ genomo puses. Tada jie išsiaiškina, kuri iš šių juostelių dažniausiai sutampa su giminaičių grupe motinos ar tėvo linijoje. Tam jie naudoja:

• sutampa X chromosomoje vyrams ir mitochondrijų DNR (visada motinos), kad būtų pažymėta „motinos pusė“;
• informacija apie lyčių skirtumus brolių ir seserų rekombinacijos žemėlapyje, siekiant pažymėti regionus kaip motinos arba tėvo;
• tarpchromosominis „fazavimas“ tarp sričių, kuriomis dalijamasi su biobanko pirmos ir antros giminės pusbroliais.

Tokiu būdu jie galėjo nustatyti 109 385 JK biobanko dalyvių alelių kilmę – neturint vieno tėvų genotipo. Tada jie patikrino Estijos biobanko (iki 85 050 žmonių) ir Norvegijos MoBa kohortos (42 346 vaikai su savo tėvais) tyrimų rezultatus.

Ko tiksliai ieškojote?

Komanda atliko du didelius genomo skenavimus:

1. 59 sudėtingi požymiai (ūgis, kūno masės indeksas, 2 tipo diabetas, kraujo lipidai ir kt.) – lyginant, kiek stipresnis yra kiekvienas variantas, jei jis paveldimas iš motinos, palyginti su tėvu.
2. >14 000 pQTL – genetinė įtaka kraujo baltymų kiekiui.

Tikslas: rasti sritis, kuriose „mamos“ ir „tėčio“ kopijos sukelia skirtingus, netgi priešingus, efektus.

Pagrindiniai rezultatai

• Aptikta daugiau nei 30 stiprių POE signalų, susijusių su požymiais ir baltymais, iš kurių didelė dalis buvo augimo / IGF-1 ir metabolizmo srityse (pvz., 2 tipo diabetas ir trigliceridai). Daugiau nei trečdalyje lokusų „motinos“ ir „tėvo“ alelių poveikis buvo priešingų krypčių, kaip ir prognozuota pagal konflikto hipotezę.
• Patvirtinimas atliktas įspūdingai: ≈87 % tirtų asociacijų buvo patvirtintos nepriklausomose kohortose.
• Tėvų nedalyvavimo metodas taikomas ir biobankams: JK biobanko imtis padidėjo iki ~109 000 žmonių, o kartu su pakartojimais buvo atlikta iki 236 781 dalyvio analizė.

Ką tai reiškia praktiškai?

• Medicininė genetika. Daugelio požymių prognozes, gautas naudojant poligeninius modelius, galima pagerinti atsižvelgiant į tai, iš ko paveldimas alelis. Įsivaizduokite du žmones su identiškais variantais, bet vienas „riziką“ gavo iš motinos, kitas – iš tėvo. Jų faktinė rizika gali skirtis, ypač metabolinių fenotipų atveju.
• Vystymosi biologija. Realiuose žmonių duomenyse matome ilgalaikės evoliucinės „derybos“ tarp tėvų strategijų: augimo, energijos, rezervų, požymius. Tai ne tik „vadovėlinis“ įspaudas; kai kurie POE atsiranda už klasikinių įspaudų grupių ribų, o tai rodo papildomus mechanizmus (reguliavimas transo būsenoje, aplinkos įtaka, tėvų auklėjimas).
• Biobankai ir epidemiologija. Atsirado priemonių, skirtų POE tyrimui dideliuose duomenų rinkiniuose, kuriuose nėra šeiminių genotipų. Tai atveria kelią iš naujo įvertinti žinomus GWAS signalus motinos/tėvo poveikio požiūriu.

Svarbūs atsakomybės apribojimai

• Nors dalis POE paaiškinama imprintingu, ne visa – galimi ir aplinkos kanalai (tėvų priežiūra, intrauterininiai veiksniai). Juos visiškai atskirti sunku net ir naudojant naujus metodus.
• Poveikis, kaip ir įprastuose GWAS tyrimuose, yra nedidelis: tai smūgiai poligeniniame paveiksle, o ne „likimo perjungimai“.
• Metodas reikalauja geros kokybės fazavimo ir pakankamo giminaičių skaičiaus duomenų bazėje; populiacijose, kuriose biobankai yra mažesni, tėvų „ženklinimas“ gali būti sudėtingesnis.

Kas toliau?

Integruoti POE į poligeninę konkrečių ligų (2 tipo diabeto, dislipidemijų) riziką ir ištirti, ar tai pagerina rizikos stratifikaciją klinikoje. 2) Koreliuoti POE lokusus su audinių specifiniais imprintingo, metilinimo ir raiškos žemėlapiais, siekiant suprasti mechanizmą. 3) Išplėsti metodą, kad jis apimtų įvairesnes populiacijas, kuriose giminingumo modeliai ir alelių dažniai skiriasi.

Išvada

Šis darbas įtikinamai parodo, kad žmogaus genetikoje svarbus ne tik alelių rinkinys, bet ir jų kilmė. Daugeliui pagrindinių požymių, pradedant ūgiu ir baigiant lipidų metabolizmu, tėvų kilmė išties pakeičia lygtį. Ir dabar turime puikų būdą tai paaiškinti – net kai tėvų genotipų niekur nerasta.