Diabetas be priežasties: kaip ankstyva hiperglikemija signalizuoja apie piktybinį naviką

Kasos adenokarcinoma (PAC) yra viena klastingiausių vėžio rūšių: diagnozė paprastai nustatoma vėlai, o penkerių metų išgyvenamumas neviršija 10 %. Tuo tarpu 40–50 % atvejų vyresniems nei 50 metų pacientams 6–12 mėnesių iki naviko nustatymo suserga naujas cukrinis diabetas, kuris nepriskiriamas klasikiniams I ar II tipams. Būtent šią formą, su kasos vėžiu susijusį diabetą (PKDM), ekspertai išsamiai išnagrinėjo neseniai žurnale „ Trends in Endocrinology & Metabolism“ paskelbtoje apžvalgoje.

PCDM klinikiniai požymiai

• Staigi pradžia be nutukimo ar diabeto šeimos anamnezės.
• Sunkus atsparumas insulinui: gliukozės kiekis kraujyje dažnai viršija 200 mg/dl, nepaisant normalaus svorio ir gyvenimo būdo.
• Dalinis grįžtamumas: pašalinus naviką, glikemijos lygis trečdaliui pacientų normalizuojasi, o tai rodo tiesioginį naviko vaidmenį.

Molekuliniai mechanizmai

1. Citokinų atsakas.
   Navikas išskiria daug IL-6 ir TNF-α, kurie blokuoja insulino receptoriaus fosforilinimą raumenyse ir kepenyse, taip sustiprindami periferinį atsparumą insulinui.

2. Naviko sekretomas.
   PaC sekretome yra tokių baltymų kaip REG4 ir adrenomedulinas, kurie tiesiogiai slopina β ląstelių funkciją ir mažina insulino gamybą.

3. Indukuotas ER stresas ir β-ląstelių apoptozė.
   Auglio pažeista egzokrininė kasa sukelia vietinį oksidacinį stresą ir maistinių medžiagų trūkumą, kuris suaktyvina UPR kelius (IRE1α, PERK) ir veda prie salelių ląstelių žūties.

4. Metabolizmo konkurencija
   Augantis navikas „vartoja“ gliukozę ir laktatą, keisdamas sisteminę medžiagų apykaitą ir skatindamas priešinsulinių hormonų: gliukagono ir kortizolio – išsiskyrimą.

Praktinės išvados

• Naujai prasidėjusio diabeto patikra: visiems vyresniems nei 50 metų asmenims, kuriems naujai diagnozuotas diabetas ir kurių KMI normalus, turėtų būti atliktas kasos KT arba MRT tyrimas ir CA19-9 testas.
• Antidiabetinė terapija su antikancerogeniniu poveikiu. Metforminas ir DPP-4 inhibitoriai ne tik normalizuoja glikemiją, bet ir pasižymi priešnavikinėmis savybėmis, slopindami PaC ląstelių proliferaciją.

„PCDM mechanizmų atskleidimas yra ne tik žinių pagilinimas, bet ir reali galimybė anksti aptikti paslėptą naviką“, – pabrėžia pirmasis apžvalgos autorius Z. Postas.

Perspektyvūs klientai

• Prognozės biožymenys: plazmos PaC sekretomo profilio tyrimas PCDM nustatymui ikiklinikiniame etape.
• Tikslinė prevencija. Ikivėžinių atrankos protokolų taikymas pacientams, sergantiems naujai diagnozuotu diabetu, siekiant sumažinti mirtingumą nuo PaC.
• Tyrimai su žmonėmis: atsitiktinių imčių kontroliuojami metformino ir DPP-4 inhibitorių tyrimai, skirti PCDM gydymui, siekiant įvertinti poveikį išgyvenamumui PaC atveju.

Autoriai pabrėžia šiuos pagrindinius punktus:

1. PCDM kaip „raudona vėliavėlė“
   „Staiga prasidėjęs diabetas pacientams, vyresniems nei 50 metų, neturintiems klasikinių rizikos veiksnių, dažnai yra ankstyvas kasos vėžio požymis“, – sako Z. Post. „PCDM atpažinimas gali atverti kelią laiku diagnozuoti ir pagerinti išgyvenamumą.“

2. Molekulinis ryšys tarp metabolizmo ir naviko
   „Mes parodėme, kad naviko citokinų ir navikui būdingų veiksnių sekrecija tiesiogiai sutrikdo β ląstelių funkciją ir sustiprina atsparumą insulinui“, – pažymi bendraautoris A. Martinezas. „Tai paaiškina, kodėl glikemija normalizuojasi po naviko rezekcijos.“

3. Metformino ir DPP-4 inhibitorių potencialas
   „Tokie vaistai kaip metforminas ir DPP-4 inhibitoriai gali atlikti dvejopą vaidmenį kontroliuojant diabetą ir ribojant PaC augimą“, – priduria C. Nguyen. „Klinikiniai tyrimai su šia populiacija yra būtini skubiai.“

4. Daugiadisciplininio požiūrio poreikis
   „Pacientus, sergančius naujai diagnozuotu diabetu, turėtų apžiūrėti ne tik endokrinologas, bet ir onkologas“, – pabrėžia L. Zhao. „Komandinis darbas padės nustatyti paslėptus navikus ankstyvosiose stadijose ir sumažinti mirtingumą“.

Ši apžvalga pabrėžia glaudų metabolizmo ir onkologijos ryšį ir atveria kelią ankstyvai kasos vėžio diagnostikai bei veiksmingesniam gydymui, nustatant ir gydant PCDM.