Virusinės hemoraginės karštligės

Virusinės hemoraginės karštligės yra specialių natūralių židininių infekcinių ligų grupė, registruota visuose pasaulio žemynuose, išskyrus Australiją.

Ligoms būdingas specifinis žmogaus hemostazės sistemos (kraujagyslių, trombocitų ir plazmos jungčių) pažeidimas, daugelio organų patologija, sukelianti sunkius hemoraginius ir intoksikacijos sindromus, bei didelis mirtingumas.

Virusinių hemoraginių karštligių epidemiologija

Dauguma virusinių hemoraginių karštligių platina nariuotakojai (uodai, uodai, erkės) ir yra arbovirusinės infekcijos. Tačiau taip pat galimas tiesioginis perdavimas iš žmogaus žmogui (Lasos, Sabijaus, Krymo-Kongo, Marburgo, Ebolos virusai). Gyvūnų (graužikų) išskyros taip pat yra svarbios virusinių hemoraginių karštligių plitimui (Lasos, Hantavirusai). Graužikai (žiurkės, pelės), kurie yra besimptomiai nešiotojai, dažnai atlieka ypatingą vaidmenį palaikant infekciją gamtoje. Viruso cirkuliaciją laukinėmis sąlygomis galima palaikyti beždžionėms ir primatams (geltonoji karštligė, dengės karštligė). Natūralus ligos rezervuaras ne visada yra nustatytas ( Ebolos, Marburgo, Sabiko virusai).

Virusinių hemoraginių karštligių perdavimo rizika per tiesioginį kontaktą su asmeniu

Arenavirusai: Junin, Machupo, Guanarito, Sabia virusai

Virusas	Liga	Perdavimas iš žmogaus žmogui
1	2	3
ARENAVIRIDAE
Arenavirusas Lassa	Lassos hemoraginė karštligė	Taip
		Nosokominiai atvejai yra reti.
Pietų Amerikos hemoraginės karštligės (Argentinos, Bolivijos, Venesuelos, Brazilijos)	Taip, retai
	Nosokominiai atvejai yra reti.
BUNYAVIRIDAE
Flebovirusas Rifto slėnio karštligė	Rifto slėnio hemoraginė karštligė	Ne
Krymo-Kongo Nairovirusas	Krymo-Kongo hemoraginė karštligė	Paprastai nosokominiai atvejai
Hantavirusai: Hantaan, Puumala, Dobrava, Seulas ir kt	Hemoraginė karštligė su inkstų sindromu	Ne
Hantavirus Sin Nombre ir kt	Hantaviruso plaučių sindromas	Ne
FILOVIRIDAE
Filovirusai: Marburgo, Ebolos	Marburgo ir Ebolos GL	Taip, 5–25 % atvejų
FLAVIVIRIDAE
Flaviviruso geltonoji karštligė	Geltonoji karštligė	Ne
Flaviviruso dengės karštligė	Dengė ir dengės GL	Ne
Flavivirusas Omsko hemoraginė karštligė	Omsko hemoraginė karštligė	Ne
Flavivirusai: Kyasanur Forest liga, Alkhurma hemoraginė karštligė	Kyasanūro miškų liga ir Alchurmos hemoraginė karštligė	Ne

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Kas sukelia virusines hemoragines karštliges?

Virusines hemoragines karštliges sukelia RNR turintys virusai, priklausantys keturioms skirtingoms šeimoms: Arenaviridae, Bunyaviridae, Filoviridae ir Flaviviridae. Šiuo metu šiai grupei priklauso apie 20 virusų. Atsižvelgiant į virusinių hemoraginių karštligių sunkumą, gebėjimą greitai plisti, pagal Tarptautines sanitarines taisykles (PSO, 2005 m.) jos priskiriamos pavojingoms ir ypač pavojingoms žmonių infekcinėms ligoms. Sergant daugeliu virusinių hemoraginių karštligių, yra didelė infekcijos perdavimo rizika tiesioginio kontakto su pacientu metu, kuri gali pasireikšti, ypač ligų plitimo ligoninėse metu. Virusinių hemoraginių karštligių sukėlėjai laikomi potencialiais bioterorizmo veiksniais.

Virusinių hemoraginių karštligių patogenezė

Virusinių hemoraginių karštligių patogenezė iki šiol nėra iki galo suprantama. Tuo pačiu metu nustatyti šių ligų pagrindinių patogenetinių ir klinikinių aspektų panašumai, kurie leido jas sujungti į vieną grupę, nepaisant to, kad patogenai priklauso skirtingoms RNR turinčioms virusų šeimoms. Tiriant su virusinių hemoraginių karštligių patogenais susijusius patologinius procesus, naudojami eksperimentiniai modeliai (beždžionės, žiurkės); klinikinių pacientų stebėjimų yra nedaug.

Visiems virusams, sukeliantiems hemoragines karštliges, būdingas įvairių paciento kūno ląstelių ir audinių pažeidimas. Ypač svarbus yra virusų gebėjimas pažeisti imunokompetentes ląsteles, kurios atlieka svarbų vaidmenį antiinfekciniame imunitete, dėl to pacientams išsivysto sunkus imunosupresija ir didelė viremija. Sunkiausia imunosupresija ir viremija stebima pacientams, kuriems liga baigiasi mirtina, išsivysto žaibiškas toksinis šokas, kurio patogenezėje pagrindinį vaidmenį atlieka uždegimą skatinantys citokinai. Maži specifinių antikūnų titrai taip pat siejami su imunosupresija sergant virusinėmis hemoraginėmis karštligėmis, ypač ankstyvosiose sunkių ligų stadijose.

Kaip ir daugelis RNR turinčių virusų, hemoraginių karštligių sukėlėjai turi daug patogeniškumo veiksnių, kurie užtikrina adheziją, invaziją ir replikaciją įvairiose ląstelėse. Svarbus patogeninis virusų patekimo į įvairias žmogaus kūno ląsteles aspektas yra įvairių molekulių (integrinų, lektinų, glikoproteinų ir kt.) buvimas šių ląstelių paviršiuje, kurios atlieka specifinių paviršiaus receptorių vaidmenį. Virusai dauginasi monocituose, makrofaguose, dendritinėse ląstelėse, endotelio ląstelėse, hepatocituose ir antinksčių žievės ląstelėse. Eksperimentiniai tyrimai su Ebolos virusu užkrėstomis beždžionėmis parodė, kad ankstyvosiose stadijose patogenas pirmiausia pažeidžia monocitus, makrofagus ir dendritines ląsteles; tuo pačiu metu, vėliau pažeidžia endotelio ląsteles. Tuo pačiu metu, hantavirusinėms hemoraginėms karštligėms būdingas ankstyvas endotelio pažeidimas, nors manoma, kad tai lemia netiesioginė virusų žala. Virusinių hemoraginių karštligių replikacijos žmogaus organizme imunologiniai aspektai šiuo metu tik tiriami.

Endotelio pažeidimo mechanizmai virusinių hemoraginių karštligių atveju vis dar menkai suprantami ir diskutuotini. Nustatyti du mechanizmai: imuninis tarpininkavimas (imuninių kompleksų, komplemento sistemos komponentų, citokinų poveikis) ir tiesioginis (citotoksinis) endotelio pažeidimas dėl viruso replikacijos. Sumažėjusi endotelio funkcinė būsena virusinių hemoraginių karštligių atveju prisideda prie įvairių pažeidimų atsiradimo – nuo padidėjusio kraujagyslių pralaidumo iki masinio kraujavimo. Ebolos karštligės atveju eksperimentiškai buvo įrodyta, kad endotelio pažeidimas daugiausia susijęs su imunopatologinėmis reakcijomis, o viruso replikacija endotelyje registruojama tik vėlyvose infekcinio proceso stadijose. Tuo pačiu metu, Lassa karštligės atveju, nustatyta, kad viruso replikacija endotelyje vyksta ankstyviausiose ligos stadijose, tačiau be ryškaus struktūrinio ląstelių pažeidimo.

Kartu su žmogaus kūno limfoidiniais audiniais, kuriuose yra daug makrofagų, svarbūs hemoraginės karštinės virusų pažeidimų taikiniai yra kepenų, inkstų ir antinksčių ląstelės. Eksperimentinėmis sąlygomis beždžionėms išsivystant virusinėms hemoraginėms karštligėms, buvo nustatytas įvairus kepenų pažeidimo laipsnis, tačiau šie pažeidimai retai būna mirtini. Išimtis yra geltonoji karštligė, kurios metu kepenų pažeidimas yra svarbus ligos patogenezinis aspektas. Geltonajai karštligei būdingas tiesioginis serumo ALT ir AST lygių ryšys su kepenų pažeidimo laipsniu, kuris turi prognozinę reikšmę šios ligos atveju. Visoms virusinėms hemoraginėms karštligėms būdingas kepenų baltymų sintezės funkcijos sumažėjimas, kuris pasireiškia plazmos krešėjimo faktorių kiekio sumažėjimu, o tai prisideda prie hemoraginio sindromo išsivystymo. Be to, sumažėjusi albumino sintezė lemia plazmos osmosinio slėgio sumažėjimą, dėl kurio išsivysto periferinė edema, kuri ypač būdinga Lassos karštligei.

Inkstų pažeidimas daugiausia susijęs su piramidžių intersticinės medžiagos serozinės-hemoraginės edemos, kanalėlių nekrozės ir dėl to ūminio inkstų nepakankamumo išsivystymu.

Antinksčių žievės ląstelių pažeidimą lydi hipotenzija, hiponatremija ir hipovolemija. Sumažėjusi antinksčių žievės funkcija vaidina svarbų vaidmenį toksinio šoko išsivystyme pacientams, sergantiems virusine hemoragine karštine.

Eksperimentiniai tyrimai parodė, kad virusinėms hemoraginėms karštligėms būdingi nekroziniai procesai blužnyje ir limfmazgiuose, o audinių uždegiminė reakcija yra minimaliai išreikšta. Dėl to daugumai virusinių hemoraginių karštligių būdinga sparčiai progresuojanti limfopenija (hantavirusinių hemoraginių karštligių atveju – limfocitozė). Nepaisant reikšmingos limfopenijos išsivystymo, nustatyta minimali viruso replikacija limfocituose. Eksperimento su Ebolos, Marburgo ir Argentinos hemoraginėmis karštligėmis metu buvo įrodyta, kad limfopenija daugiausia susijusi su ryškia limfocitų apoptoze dėl reikšmingos TNF, azoto oksido, uždegimą skatinančių citokinų sintezės. Duomenų apie neutrofilijos su juostos poslinkiu atsiradimą pradiniu virusinės hemoraginės karštligės laikotarpiu yra nedaug.

Hemoraginės karštinės virusai žmonėms ir primatams sukelia daugelio uždegiminių ir priešuždegiminių mediatorių, įskaitant interferonus, interleukinus (Ib, 6, 10, 12), TNF-α, taip pat azoto oksidą ir reaktyviąsias deguonies formas, ekspresiją. In vitro tyrimai su įvairiomis žmogaus ląstelėmis parodė, kad hemoraginės karštinės virusai stimuliuoja daugelio reguliavimo mediatorių išsiskyrimą. Didelė biologiškai aktyvių mediatorių ekspresija kraujyje sukelia imunologinį disbalansą ir ligos progresavimą. Nustatytas tiesioginis ryšys tarp citokinų (IL-Ib, 6, TNF-α) lygio ir virusinių hemoraginių karštligių sunkumo.

Pastaraisiais metais buvo įrodytas svarbus azoto oksido vaidmuo virusinių hemoraginių karštligių patologinių procesų genezėje. Padidėjusi azoto oksido sintezė, viena vertus, suaktyvina limfoidinio audinio apoptozę, kita vertus, sukelia ryškų mikrocirkuliacijos išsiplėtimą su arterine hipotenzija, kuri vaidina svarbų vaidmenį toksinio šoko patogenetinių mechanizmų vystymesi.

Įvairių tipų interferonų vaidmuo virusinių hemoraginių karštligių patogenezėje nebuvo iki galo ištirtas. Daugelio virusinių hemoraginių karštligių atvejais pacientų kraujyje stebimas didelis 1 ir 2 tipo interferono kiekis.

Hemostazės sistemos sutrikimams būdingas hemoraginio sindromo išsivystymas: kraujavimas, petechijų atsiradimas ant odos ir gleivinių. Tuo pačiu metu didelis kraujo netekimas sergant virusinėmis hemoraginėmis karštligėmis yra retas, tačiau net ir šiais atvejais kraujo tūrio sumažėjimas nėra pagrindinė mirties priežastis. Hemoraginiai odos bėrimai, kaip mikrocirkuliacijos pažeidimo apraiškos, dažniausiai lokalizuojasi pažastyse, kirkšnyse, krūtinėje ir veide, kas dažniau pastebima sergant Ebolos ir Marburgo karštligėmis. Visoms VHF būdingas mikrokraujavimo išsivystymas daugelyje vidaus organų.

Trombocitopenija yra dažnas daugelio virusinių hemoraginių karštligių simptomas (mažiau ryškus Lassa karštligės atveju); tuo pačiu metu absoliučiai visų karštligių atveju stebimas staigus trombocitų funkcinio aktyvumo sumažėjimas. Tai susiję su ryškiu megakariocitų - trombocitų pirmtakų - sintezės slopinimu. Dėl trombocitų skaičiaus ir jų funkcinio aktyvumo sumažėjimo labai sutrinka endotelio funkcinė būklė, o tai apsunkina hemoraginio sindromo vystymąsi.

DIC sindromo išsivystymo genezės klausimas sergant virusinėmis hemoraginėmis karštligėmis iki šiol nėra išspręstas. Dauguma tyrėjų hemostazės sistemos sutrikimus sergant virusinėmis hemoraginėmis karštligėmis laiko krešėjimo ir antikoaguliacijos sistemų aktyvacijos disbalansu. Kraujo serume nustatoma daug DIC sindromo žymenų: padidėjęs fibrinogeno, fibrino ir fibrinogeno skaidymo produktų (FDP), D-dimerų, plazmos fibrinolizės aktyvatorių kiekis, sumažėjęs baltymo C kiekis, aktyvuoto dalinio trombino laiko (APTT) pokyčiai. DIC sindromo atsiradimas pacientams, sergantiems virusine hemoragine karštlige, ypač dažnai stebimas sergant Ebolos, Marburgo, Krymo-Kongo, Rifto slėnio, Argentinos karštlige ir hantaviruso plaučių sindromu, yra itin nepalankus požymis.

Virusinės hemoraginės karštligės simptomai

Virusinės hemoraginės karštinės inkubacinis periodas trunka nuo 4 iki 21 dienos, dažniausiai 4–7 dienas. Virusinės hemoraginės karštinės simptomai yra šie:

1. ūminis ligos pradžia, karščiavimas, sunkūs intoksikacijos simptomai (galvos skausmas, mialgija, sąnarių skausmas), dažnai pilvo skausmas, galimas viduriavimas;
2. kraujagyslių endotelio (postkapiliarinio tinklo) pažeidimo požymiai, atsiradę hemoraginis bėrimas ant odos ir gleivinių, kraujavimas (virškinimo trakto, plaučių, gimdos ir kt.), DIC sindromas;
3. dažnas kepenų ir inkstų nepakankamumo vystymasis su židinine ir masyvia nekroze kepenų ir inkstų audiniuose (kanalėlių nekrozė), daugelio organų patologija - būdingas plaučių ir kitų organų pažeidimas (miokarditas, encefalitas ir kt.);
4. trombocitopenija, leukopenija (rečiau leukocitozė), hemokoncentracija, hipoalbuminemija, padidėjęs AST, ALT kiekis, albuminurija;
5. visų virusinių hemoraginių karštligių atveju gali išsivystyti latentinės ligos formos ir subklinikinė eiga su ryškia serokonversija.

Virusinių hemoraginių karštligių diagnozė

Laboratorinė virusinės hemoraginės karštinės diagnostika pagrįsta specifinių antikūnų (prieš IgM ir IgG) nustatymu ELISA metodu ir specifinės virusinės RNR nustatymu PGR metodu; virusologiniai tyrimai atliekami rečiau. Sudėtingais diagnostiniais atvejais, kai baigtis mirtina, nepatvirtinta serologinių tyrimų rezultatais, virusas gali būti išskirtas iš autopsijos medžiagos. Tuo pačiu metu reikėtų nepamiršti, kad nesilaikant saugos priemonių, darbas su užkrėsta medžiaga gali sukelti vėlesnius laboratorinius ir nosokominius virusinės hemoraginės karštinės atvejus.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Virusinių hemoraginių karštligių gydymas

Patogenetinis virusinės hemoraginės karštinės gydymas, kuriuo siekiama detoksikacijos, rehidratacijos ir hemoraginio sindromo korekcijos, yra pagrindinis gydymo metodas daugeliu virusinių hemoraginių karštligių atvejų. Antivirusinis virusinės hemoraginės karštligės gydymas ribavirinu yra veiksmingas tik kai kurių Arenaviridae ir Bunyaviridae šeimų virusų sukeltose virusinėse hemoraginėse karštligėse.

Kaip išvengti virusinių hemoraginių karštligių?

Reikalinga: skubi paciento hospitalizacija specialioje kameroje su sumažintu atmosferos slėgiu, iš jo gautų užkrėstos biologinės medžiagos mėginių izoliavimas, savalaikis sveikatos priežiūros institucijų informavimas apie ligos atvejį. Paciento priežiūra ir darbas su užkrėsta medžiaga atliekamas griežtai laikantis individualių universalių personalo atsargumo priemonių. Visas personalas taip pat izoliuojamas. Kai kurių virusinių hemoraginių karštligių (geltonosios karštinės, Krymo-Kongo ir kt.) galima išvengti pasitelkus galimą specifinę profilaktinę medicinos personalo vakcinaciją.

Medicinos personalas, kontaktuodamas su pacientu mažesniu nei 1 metro atstumu, dirba su specialiais drabužiais, akiniais ir pirštinėmis, taip pat naudoja kvėpavimo takų respiratorius, jei pacientui pasireiškia vėmimas, viduriavimas, kosulys, kraujavimas. Paciento išmatos apdorojamos ir neišleidžiamos į bendrą nuotekų sistemą iki 6 savaičių sveikimo laikotarpio arba kol gaunami neigiami laboratorinių tyrimų rezultatai dėl įtariamos virusinės hemoraginės karštinės. Panaudoti skalbiniai sudeginami arba apdorojami autoklave (neprijungiant prie bendros nuotekų sistemos).