Vaistų metabolizmas kepenyse

1 etapas

Pagrindinė vaistų metabolizmo sistema yra hepatocitų mikrosominėje frakcijoje (lygiajame endoplazminiame tinkle). Ją sudaro mišrios funkcijos monooksigenazės, citochromo C reduktazė ir citochromas P450. Kofaktorius yra redukuotas NADP citozolyje. Vaistai hidroksilinami arba oksiduojami, o tai sustiprina jų poliarizaciją. Alternatyvi 1 fazės reakcija yra etanolio pavertimas acetaldehidu, veikiant alkoholio dehidrogenazėms, daugiausia randančioms citozolyje.

Fermentų indukciją sukelia barbitūratai, alkoholis, anestetikai, hipoglikeminiai ir prieštraukuliniai vaistai (grizeofulvinas, rifampicinas, glutetimidas), fenilbutazonas ir meprobamatas. Fermentų indukcija gali būti kepenų padidėjimo priežastis pradėjus gydymą vaistais.

2 etapas

Biotransformacija, kurią atlieka vaistai arba jų metabolitai, susideda iš jų konjugacijos su mažomis endogeninėmis molekulėmis. Tai užtikrinantys fermentai nėra būdingi tik kepenims, tačiau jų yra didelėse koncentracijose.

Aktyvus transportas

Ši sistema yra hepatocitų tulžies latakų poliuje. Transportavimas vyksta sunaudojant energiją ir priklauso nuo prisotinimo transportuojama medžiaga laipsnio.

Išsiskyrimas su tulžimi arba šlapimu. Vaisto biotransformacijos produktai gali būti išsiskiria su tulžimi arba šlapimu; išsiskyrimo būdą lemia daugelis veiksnių, kai kurie iš jų dar neištirti. Labai polinės medžiagos, taip pat metabolitai, kurie po konjugacijos tapo poliškesni, išsiskiria nepakitę su tulžimi. Medžiagos, kurių molekulinė masė didesnė nei 200 kDa, taip pat išsiskiria su tulžimi. Kuo mažesnė medžiagos molekulinė masė, tuo daugiau jos išsiskiria su šlapimu.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Citochromo P450 sistema

Hepatocitų endoplazminiame tinkle esanti P450 hemoproteinų sistema metabolizuoja vaistus, gamindama toksiškus metabolitus. Nustatyta mažiausiai 50 P450 sistemos izofermentų, ir neabejotinai jų yra daugiau. Kiekvieną iš šių fermentų koduoja atskiras genas. Žmonių organizme vaistų metabolizmą užtikrina citochromai, priklausantys trims šeimoms: P450-I, P450-II ir P450-III. Kiekviena citochromo P450 molekulė turi unikalią substrato vietą, kuri gali jungtis prie vaistų (bet ne visų). Kiekvienas citochromas gali metabolizuoti kelis vaistus. Genetiniai fermento katalizinio aktyvumo skirtumai gali sukelti idiosinkraziją vaistui. Pavyzdžiui, esant nenormaliai P450-I I-D6 izofermento raiškai, stebimas debrisokvino (antiaritminio vaisto) metabolizmo pablogėjimas. Ta pati fermentų sistema metabolizuoja daugumą beta adrenoblokatorių ir neuroleptikų. Sutrikusį debrisokvino metabolizmą galima nustatyti aptikus mutantinių citochromo P450-II-D6 genų regionus naudojant polimerazės grandininę reakciją (PGR), todėl viliamasi, kad ateityje bus galima numatyti patologines reakcijas į vaistus.

P450-II-E1 izofermentas dalyvauja elektrofilinių paracetamolio metabolizmo produktų susidaryme.

P450-III-A izofermentas dalyvauja ciklosporino, taip pat kitų vaistų, ypač eritromicino, steroidų ir ketokonazolo, metabolizme. P450-II-C izofermento polimorfizmas veikia mefenitoino, diazepamo ir daugelio kitų vaistų metabolizmą.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Fermentų indukcija ir vaistų sąveika

Padidėjęs citochromo P450 fermentų kiekis dėl indukcijos padidina toksiškų metabolitų gamybą. Nustatyta, kad persodintose kepenyse P450 fermentų ekspresija ir jų indukcija fenobarbitaliu išlieka hepatocituose, nepriklausomai nuo jų padėties acinus ar sinusoidų būsenos.

Kai du aktyvūs vaistai konkuruoja dėl tos pačios prisijungimo vietos prie fermento, vaisto, kurio afinitetas mažesnis, metabolizmas sulėtėja, o jo veikimo trukmė pailgėja.

Etanolis indukuoja P450-II-E1 sintezę ir tokiu būdu padidina paracetamolio toksiškumą. Paracetamolio toksiškumas taip pat didėja gydant izoniazidu, kuris taip pat indukuoja P450-II-E1 sintezę.

Rifampicinas ir steroidai indukuoja P450-III-A, kuris metabolizuoja ciklosporiną. Tai paaiškina ciklosporino kiekio kraujyje sumažėjimą, kai jis vartojamas kartu su šiais vaistais. Ciklosporinas, FK506, eritromicinas ir ketokonazolas konkuruoja dėl P450-III-A izofermento jungimosi vietos, todėl, kai skiriami šie vaistai, ciklosporino kiekis kraujyje padidėja.

Omeprazolas indukuoja P450-IA. Šis izofermentas atlieka svarbų vaidmenį prokancerogenų, kancerogenų ir daugelio vaistų biotransformacijoje. Gali būti, kad omeprazolo vartojimas padidina navikų išsivystymo riziką.

Ateityje bus galima nustatyti P450 profilius ir identifikuoti asmenis, kuriems yra didelė nepageidaujamų reakcijų į vaistus rizika. Selektyvūs inhibitoriai arba induktoriai gali būti naudojami P450 profiliui pakeisti.

Imuninis hepatotoksinis poveikis

Metabolitas gali būti kepenų ląstelių baltymų haptenas ir sukelti imuninį jų pažeidimą. Šiame procese gali dalyvauti P450 sistemos fermentai. Hepatocitų membranoje yra keli P450 izofermentai, kurių indukcija gali sukelti specifinių antikūnų susidarymą ir imuninį hepatocitų pažeidimą.

Sergant halotano sukeltu hepatitu, pacientų serume aptinkami antikūnai prieš šio vaisto pažeistus kepenų mikrosominius baltymus.

Idiosinkraziją diuretikams ir tienilo rūgščiai lydi autoantikūnų, kurie sąveikauja su kepenų ir inkstų mikrosomomis (anti-LKM II), atsiradimas. Antigenas, į kurį nukreipti šie antikūnai, priklauso P450-II-C šeimai, kuri taip pat dalyvauja tienilo rūgšties metabolizme.