Nexavar

Nexavar yra vaistas, slopinantis naviko ląstelių dauginimąsi.

Vaisto sudėtyje yra sorafenibo, kuris sulėtina daugelio kinazių subkategorijos fermentų veikimą. Tarp jų yra ląstelės viduje esančios kinazės, taip pat ir tos, kurios yra ląstelės paviršiuje (BRAF ir c-CRAF su FLT-3, taip pat KIT su VEGFR-1, -2 ir -3, taip pat RET su PDGFR-β). Daugelis kinazių, kurių veikimą sulėtina sorafenibas, dalyvauja signalų perdavime į navikines ląsteles, taip pat angiogenezės ir apoptozės procesuose.

Indikacijos Nexavara

Jis vartojamas plačiai paplitusiai inkstų ląstelių karcinomai gydyti. Pavyzdžiui, vaistas skiriamas progresuojančios ligos formos atveju žmonėms, kuriems ankstesnis gydymas interferonu-α arba IL-2 nepadėjo.

Be to, jis vartojamas hepatocelulinei karcinomai (kaip pasirinktas vaistas šiai patologijai).

[ 1 ], [ 2 ]

Atleiskite formą

Terapinis agentas išleidžiamas tabletėmis – 28 vnt. lizdinėje pakuotėje. Dėžutėje yra 4 pakuotės.

Farmakodinamika

Tyrimų metu nustatyta, kad sorafenibas slopina žmogaus hepatocelulinę karcinomą, inkstų ląstelių karcinomą ir kai kuriuos kitus žmogaus navikų ksenograftus pelėms, kurioms pašalinta užkrūčio liauka.

Inkstų ląstelių karcinomos ir kepenų karcinomos modeliuose pastebima sumažėjusi angiogenezė naviko audinyje ir padidėjusi apoptozė naviko ląstelėse. Kepenų vėžio modelyje taip pat pastebimas sumažėjęs signalo perdavimas į naviko ląsteles vartojant sorafenibą.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Farmakokinetika

Išgėrus sorafenibo, biologinis prieinamumas yra maždaug 38–49 %. Pusinės eliminacijos laikas yra 25–48 valandos.

Pakartotinai vartojant sorafenibą 7 dienų cikle, vaisto kaupimasis organizme padidėja 2,5–7 kartus (palyginti su vienkartine tabletės doze). Per savaitę nepertraukiamo vaisto vartojimo pasiekiama pusiausvyrinė sorafenibo koncentracija serume (Cmax ir Cmin santykis yra mažesnis nei 2).

Išgėrus, sorafenibo Cmax vertės stebimos po 3 valandų. Vartojant kartu su maistu, kuriame yra vidutinio riebalų kiekio, vaisto biologinis prieinamumas beveik nepakinta, tačiau vartojant kartu su riebiu maistu, jis sumažėja 29% (palyginti su vartojimu tuščiu skrandžiu).

Didesnės nei 0,4 g dozės vartojimas sukelia netiesinį serumo Cmax ir AUC padidėjimą (gautos vertės yra mažesnės nei tikėtasi esant tiesinei kinetikai).

In vitro tyrimai parodė, kad 99,5 % sorafenibo buvo susintetinta į baltymus.

Sorafenibo oksidaciją kepenyse atlieka CYP3 A4 elementas. Kartu su tuo vyksta gliukuronidacija, veikiant UGT1 A9. Būtina atsižvelgti į tai, kad virškinimo trakte vaisto konjugatai skaidomi bakterijų gliukuronidazės veikimo būdu, dėl ko nekonjuguotas aktyvus komponentas reabsorbuojamas (vartojant kartu su neomicinu, nekonjuguoto elemento susidarymas virškinimo trakte sumažėja, dėl to vidutinis vaisto biologinis prieinamumas sumažėja 54 %).

Išgėrus vaisto tirpalo (0,1 g dozė), apie 96 % medžiagos išsiskyrė per 14 dienų (77 % – per žarnyną ir 19 % – per inkstus darinių pavidalu). Maždaug 51 % vaisto išsiskiria nepakitusio pavidalo – tik per žarnyną (šlapime nepakitusio komponento nepastebėta).

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Dozavimas ir vartojimas

Gydymą šiuo vaistu gali atlikti tik gydytojai, turintys patirties naudojant priešvėžinius vaistus.

Reikalinga paros dozė yra 0,8 g vaisto (2 tabletės po 0,2 g, 2 kartus per dieną). Vaisto negalima vartoti su riebiu maistu. Tabletes reikia nuryti nekramčius, užgeriant dideliu kiekiu vandens.

Gydymo ciklo trukmę parenka gydytojas, atsižvelgdamas į toleranciją ir vaistinį poveikį. Jei pastebimi stiprūs toksinio poveikio požymiai, vaisto vartojimas nutraukiamas; esant silpniems ar vidutinio sunkumo neigiamiems reiškiniams, vaisto dozė sumažinama arba gydymas kuriam laikui nutraukiamas.

Jei reikia, paros dozę galima sumažinti iki 0,4 g, kuri yra padalinta į 2 dozes.

Atsižvelgiant į toksiškumo rodiklio sunkumą, dozė keičiama pagal šias schemas:

• 1-asis epidermio toksiškumo laipsnis – terapija tęsiama nekeičiant vaisto dozės; skiriamos papildomos simptomams gydyti skirtos medžiagos;
• II laipsnis (1 epizodas) – paros dozė sumažinama iki 0,4 g, taip pat skiriamos simptominės priemonės. Jei po 28 dienų toksinio poveikio požymiai išnyksta arba sumažėja iki 1 laipsnio, dozė padidinama iki 0,8 g. Jei poveikio nėra, terapija nutraukiama, kol simptomai išnyksta arba susilpnėja iki 1 laipsnio. Tada gydymas atnaujinamas 0,4 g paros doze (28 dienų ciklas). Jei nėra toksinio poveikio arba jo 1 laipsnio, dozė padidinama iki 0,8 g;
• 2 laipsnis (2/3 epizodas) – dozė keičiama pagal schemą, naudotą 1 epizodo atveju, tačiau kurso atkūrimo metu neribotą laiką reikia vartoti 0,4 g dozę;
• 2 laipsnis (4-asis epizodas) – atsižvelgiant į paciento būklę ir individualų atsaką į gydymą, sorafenibo vartojimą reikia nutraukti;
• 3 laipsnis (1-asis epizodas) – nedelsiant imamasi simptominių priemonių ir sorafenibo vartojimas nutraukiamas 7+ dienoms (kol toksiškumo požymiai susilpnėja iki 1 laipsnio arba visiškai išnyksta). Po to gydymas atnaujinamas 0,4 g doze (28 dienų vartojimas), o vėliau, jei toksiškumas neišsivysto labiau nei 1 laipsnis arba visai nepasireiškia, dozė padidinama iki 0,8 g;
• 3 laipsnis (2 epizodas) – dozė keičiama pagal 1 epizodo metu taikytą režimą, tačiau gydymo ciklo atkūrimo metu 0,4 g paros dozė vartojama neribotą laiką;
• 3 laipsnis (3-ias epizodas) – reikia visiškai nutraukti gydymą Nexavar.

Asmenims, kurių inkstų funkcija sutrikusi arba kuriems yra inkstų nepakankamumo rizikos veiksnių, vartojant šį vaistą, reikia stebėti EBV lygį.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Naudokite Nexavara nėštumo metu

Tyrimų metu sorafenibas sutrikdė gyvūnų (nepriklausomai nuo jų lyties) reprodukcinę funkciją.

Vaisto poveikis nėštumo metu nebuvo tinkamai ištirtas. Informacija, gauta iš tyrimų su gyvūnais, parodė reikšmingą vaisto toksinį poveikį reprodukcijai – pavyzdžiui, Nexavar, vartojamas nėščioms moterims, gali sukelti įgimtus vaisiaus apsigimimus arba jo intrauterininę mirtį.

Tyrimai su žiurkėmis parodė, kad sorafenibas prasiskverbia pro placentą, o tai rodo, kad vaistas gali slopinti angiogenezę vaisiui.

Vartojant sorafenibą, būtina naudoti patikimą kontracepciją. Atsižvelgiant į galimą riziką, gydymo metu neplanuoti nėštumo (vaisingo amžiaus moterys turi būti informuotos apie toksinį vaisto poveikį). Patikimą kontracepciją taip pat reikia naudoti mažiausiai 14 dienų po vaisto vartojimo nutraukimo.

Nėštumo metu vaistas skiriamas tik griežtai nurodant, sprendimą dėl to priima gydantis gydytojas.

Nėra informacijos apie vaisto išsiskyrimą į motinos pieną. Tyrimų su gyvūnais metu nustatyta, kad nepakitęs sorafenibas ir jo dariniai išsiskiria į motinos pieną.

Vartojant Nexavar, žindymą reikia nutraukti.

Kontraindikacijos

Pagrindinės kontraindikacijos:

• sunkus padidėjęs jautrumas sorafenibui arba vaisto pagalbinėms medžiagoms;
• skyrimas asmenims, sergantiems plokščialąsteliniu plaučių karcinoma, gydomiems karboplatina ir paklitakseliu.

Esant tokiems pažeidimams, reikia būti atsargiems:

• aktyviosios fazės koronarinis sindromas arba neseniai įvykęs miokardo infarktas (vaisto saugumas tokiose pacientų grupėse netirtas; savanoriams pastebėta padidėjusi miokardo išemijos išsivystymo rizika);
• QT intervalo rodiklių pailgėjimas, kuris turi kitokį pobūdį (pavyzdžiui, vartojant vaistus, kurie veikia šį rodiklį, įgimtą sutrikimą ar patologijas, kai stebimi tokie EKG rodmenų pokyčiai);
• sunkus hepatobiliarinis sutrikimas (nes sorafenibas išsiskiria daugiausia per kepenis; tyrimai su žmonėmis, sergančiais tokiais sutrikimais, nebuvo atlikti).

[ 9 ], [ 10 ]

Šalutiniai poveikiai Nexavara

Tarp sunkiausių sorafenibo šalutinių poveikių yra: miokardo infarktas arba išemija, hipertenzinė krizė, perforacija virškinimo trakte, taip pat vaistų sukeltas hepatitas ir kraujavimas.

Dažnai vaisto vartojimas sukėlė tokių simptomų atsiradimą kaip žarnyno sutrikimai, alopecija, epidermio bėrimai ir LPS.

Klinikinių tyrimų metu buvo pastebėti šie neigiami simptomai:

• pažeidimai, turintys infekcinę ar invazinę formą: folikulitas arba infekcijos sukeltos komplikacijos;
• kraujo funkcijos sutrikimai: neutropenija, leukopenija, trombocitopenija arba limfopenija, taip pat anemija;
• centrinės nervų sistemos veikimo problemos: depresijos epizodai, spengimas ausyse, sensorinė polineuropatija, taip pat išgydoma užpakalinio pobūdžio leukoencefalopatija;
• širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimai: CHF, hipertenzinė krizė, išemija ar miokardo infarktas, QT intervalo pailgėjimas ir kraujavimas (veikiantis virškinimo traktą ar smegenis);
• su kvėpavimo sistema susiję simptomai: pneumonitas arba pneumonija (taip pat intersticinė), rinorėja, užkimimas arba kvėpavimo sutrikimas;
• virškinimo trakto sutrikimai: vėmimas, stomatitas, žarnyno sutrikimai, GERL, dispepsijos ir pykinimo požymiai, taip pat perforacijos virškinimo trakte, gastritas, disfagija ar pankreatitas;
• hepatobiliarinės funkcijos sutrikimai: gelta, vaistų sukeltas hepatitas, hiperbilirubinemija, cholangitas arba cholecistitas;
• pažeidimai, veikiantys raumenų ir kaulų sistemą: mialgija, rabdomiolizė arba artralgija;
• su urogenitaline sistema susiję sutrikimai: ginekomastija, inkstų nepakankamumas arba erekcijos disfunkcija;
• medžiagų apykaitos sutrikimai: anoreksija, hipokalcemija arba -natremija, hipo- arba hipertirozė, dehidratacija, padidėjęs ALT arba AST kiekis, taip pat lipazės su amilaze ir šarminės fosfatazės kiekis, taip pat sumažėjęs fosforo kiekis serume, INR arba protrombino kiekio pokyčiai;
• kiti neigiami požymiai: į gripą panašūs simptomai, svorio pokyčiai, padidėjęs nuovargis, skausmas įvairiose vietose ir silpnumas;
• Alergijos simptomai: anafilaksija, dilgėlinė, Quincke edema ir epidermio apraiškos (įskaitant niežulį, egzemą, alopeciją, LPS, SJS, spuogus, plokščialąstelinę epidermio karcinomą, eritemą, TEN, spindulinį dermatitą ir leukocitoklastinį vaskulitą).

Jei vartojant vaistą padidėja kraujospūdis, kuris nėra veiksmingas gydymui, gali tekti nutraukti jo vartojimą. Be to, gali tekti nutraukti Nexavar vartojimą, jei atsiranda stiprus kraujavimas.

[ 11 ], [ 12 ]

Perdozavimas

Tyrimai atlikti naudojant 0,8 g dozę du kartus per dieną. Tokiais atvejais pavieniams pacientams buvo pastebėti epidermio simptomai ir viduriavimas. Tyrimai su didesnėmis dozėmis nebuvo atlikti. Įtarus paciento perdozavimą, būtina nutraukti gydymą ir skirti kursą simptominėmis medžiagomis.

Šiuo metu nėra informacijos apie specifinį gydymą apsinuodijus sorafenibu.

[ 16 ], [ 17 ]

Sąveika su kitais vaistais

Vaistą vartojant kartu su docetakseliu ar irinotekanu, reikia laikytis ypatingo atsargumo.

Medžiagos, sukeliančios CYP3 A4 veikimą, kartu su sorafenibu sustiprina jo metabolizmo procesus ir sumažina nepakitusio elemento kiekį serume. Nexavar reikia vartoti labai atsargiai kartu su deksametazonu, fenitoinu ir rifampicinu, taip pat su jonažolės preparatais, fenobarbitaliu ir karbamazepinu.

Atliekant tyrimus, ketokonazolas neturėjo įtakos sorafenibo AUC lygiui, kai jie buvo vartojami kartu. Vartojant kartu su vaistais, slopinančiais CYP3A4 aktyvumą, vaisto farmakokinetikos pokyčių tikimybė yra labai maža.

Tyrimų metu vaistas mažai paveikė INR lygį žmonėms, vartojantiems varfariną, tačiau juos vartojant kartu reikia atidžiai stebėti PT ir INR lygius.

Vaisto ir karboplatinos derinys su paklitakseliu padidina šių medžiagų ekspozicijos vertes. Jei karboplatinos ir paklitakselio vartojimo laikotarpiu daroma 3 dienų pertrauka vartojant sorafenibą, reikšmingų šių vaistų farmakokinetikos pokyčių nepastebėta. Jei paklitakselio vartoti kartu su karboplatina būtina, Nexavar vartojimą reikia nutraukti 3 dienoms.

Vaistas padidina kapecitabino ekspoziciją 15–50 % (tačiau nėra informacijos apie tokio aktyvumo klinikinę reikšmę).

Kartu vartojant neomiciną, sumažėja sorafenibo biologinis prieinamumas (dėl poveikio vaisto metaboliniams procesams kepenyse ir žarnyne, taip pat virškinimo trakto mikroflorai).

[ 18 ], [ 19 ]

Laikymo sąlygos

Nexavar reikia laikyti standartinėje temperatūroje, mažiems vaikams nepasiekiamoje vietoje.

[ 20 ]

Tinkamumo laikas

Nexavar galima vartoti per 36 mėnesius nuo farmacinio produkto pardavimo datos.

Paraiška vaikams

Vaistinių preparatų vartojimas pediatrijoje yra draudžiamas.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Analogai

Vaisto analogai yra Tyverb, Votrient, Sutent su Giotrif, Sprycel ir Ibrance su Tafinlar, be to, Imatero, Tasigna ir Imatinib.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]