Mitochondrijų ligų klasifikacija

Nėra vieningos mitochondrijų ligų klasifikacijos dėl neaiškumo dėl branduolio genomo mutacijų indėlio į jų etiologiją ir patogenezę. Esamos klasifikacijos grindžiamos dviem principais: mutantinio baltymo dalyvavimu oksidacinėse fosforilinimo reakcijose ir tuo, ar mutantinį baltymą koduoja mitochondrijų, ar branduolio DNR.

Remiantis audinių kvėpavimo procesų mitochondrijų baltymų kodavimo ir oksidacinio fosforilinimo (branduolinio ir grynai mitochondrinio) dvilypumu, pagal etiologinį principą išskiriamos 3 paveldimų ligų grupės.

• Mitochondrijų ligos, kurias sukelia branduolio DNR genų mutacijos:
  • transportavimo substratų defektai;
  • substratų naudojimo defektai;
  • Krebso ciklo fermentų defektai;
  • oksidacinio fosforilinimo sutrikimas;
  • kvėpavimo grandinės sutrikimai; baltymų importo defektai.
• Mitochondrijų ligos, kurias sukelia mitochondrijų DNR mutacijos:
  • sporadinės mutacijos;
  • struktūrinių genų taškinės mutacijos;
  • Sintetinių genų taškinės mutacijos.
• Mitochondrijų ligos, susijusios su tarpgenominio signalo perdavimo sutrikimu:
  • daugybinės mitochondrijų DNR delecijos, bet paveldimos autosominiu dominantiniu būdu;
  • mitochondrijų DNR delecijos (kiekio sumažėjimas), paveldimos autosominiu recesyviniu būdu.

Taip pat yra įgytų mitochondrijų ligų, susijusių su toksinų, vaistų ir senėjimo poveikiu.

Iki šiol mitochondrijų ligų patogenezė yra gana gerai ištirta. Diagramos pavidalu ją galima pavaizduoti žingsnis po žingsnio taip: substratų pernaša, jų oksidacija, Krebso ciklas, kvėpavimo grandinės veikimas, audinių kvėpavimo ir oksidacinio fosforilinimo susiejimas. Substratų pernaša atliekama specialių transportinių baltymų – translokazių – pagalba, kurios perneša dikarboksirūgštis, ATP, ADP, kalcio jonus, glutamatą ir kt. Pagrindiniai mitochondrijų substratai yra piruvatas ir riebalų rūgštys, kurių pernašą užtikrina karnitino palmitoiltransferazė ir karnitinas.

Substratų oksidacija vyksta dalyvaujant piruvato dehidrogenazės komplekso fermentams, kuriuos sudaro 3 fermentai: piruvato dehidrogenazė, lipoato acetiltransferazė ir lipoamido dehidrogenazė, susidarant acetil-CoA, kuris yra įtrauktas į Krebso ciklą. Riebalų rūgščių panaudojimas vyksta etapais beta oksidacijos procese. Šių reakcijų metu susidarę elektronai pernešami į mitochondrijų kvėpavimo grandinę. Krebso cikle vyksta visiškas piruvato skaidymas, dėl kurio susidaro NAD ir FAD molekulės, kurios perneša savo elektronus į kvėpavimo grandinę. Pastarąją sudaro 5 daugiafermentiniai kompleksai, iš kurių 4 transportuoja elektronus, o penktasis katalizuoja ATP sintezę. Kvėpavimo grandinės kompleksą kontroliuoja dviguba branduolio ir mitochondrijų genomai.

Patogenezės požiūriu galima išskirti 3 pagrindines mitochondrijų ligų grupes.

• Oksidacinio fosforilinimo procesų ligos.
• Riebalų rūgščių beta oksidacijos ligos.
• Piruvato metabolizmo ir Krebso ciklo sutrikimai.

Pagrindinio biocheminio defekto požiūriu mitochondrijų ligos skirstomos į šias grupes.

• Substrato transportavimo defektai.
  • Monokarboksitranslokazės trūkumas.
  • Karnitino-acilkarnitino pernašos sutrikimai (pirminis raumenų karnitino trūkumas, sisteminis karnitino trūkumas, mišrios karnitino trūkumo formos, antrinis karnitino trūkumas, karnitino palmitoiltransferazės 1 ir 2 trūkumas, kombinuotas karnitino ir karnitino palmitoiltransferazės trūkumas).
• Substrato panaudojimo defektai.
  • Piruvato oksidacijos defektai:
    • piruvato dekarboksilazės trūkumas;
    • dihidrolipoiltransacetilazės trūkumas;
    • dihidrolipoildehidrogenazės trūkumas;
    • piruvato dehidrogenazės trūkumas;
    • piruvato karboksilazės trūkumas;
    • Karnitino acetiltransferazės trūkumas.
• Laisvųjų riebalų rūgščių metabolizmo sutrikimai: riebalų rūgščių beta oksidacijos sutrikimai.
• Kvėpavimo grandinės defektai.
  • NADH:KoQ reduktazės komplekso defektai (esant normaliam karnitino kiekiui ir karnitino trūkumui).
  • KoQ citochromo b, cl-reduktazės komplekso defektai (KoQ-10 trūkumas, Fe-S baltymo trūkumas, citochromo b trūkumas, kombinuotas citochromų b ir cl trūkumas).
  • Citochromo A, A3 trūkumas.
  • Citochromo a, a3 ir b trūkumas.
• Energijos kaupimo ir perdavimo sutrikimai.
  • Oksidacinio fosforilinimo sutrikimai su hipermetabolizmu (Lufto liga).
  • Oksidacinio fosforilinimo sutrikimai be hipermetabolizmo.
  • Mitochondrijų ATPazės trūkumas.
  • Adenino nukleotidų translokazės trūkumas.

Šiuo metu priimta klasifikacija pagrįsta etiologiniu principu, kiekvienoje grupėje išskiriant kelis ligų pogrupius. Tai labiausiai pagrįsta.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]