Lytinio vystymosi sutrikimų priežastys ir patogenezė

Pagal etiologiją ir patogenezę įgimtas lytinio vystymosi sutrikimų formas galima suskirstyti į gonadines, ekstragonadines ir ekstrafetalines, tarp pirmųjų dviejų didelę dalį sudaro genetinė patologija. Pagrindiniai įgimtos lytinio vystymosi patologijos formų etiologijos genetiniai veiksniai yra lytinių chromosomų nebuvimas, jų perteklius arba morfologiniai defektai, kurie gali atsirasti dėl mejozinio chromosomų dalijimosi (oogenezės ir spermiogenezės) sutrikimų tėvų organizme arba dėl apvaisinto kiaušinėlio (zigotos) dalijimosi defekto pirmuosiuose skilimo etapuose. Pastaruoju atveju atsiranda „mozaikinių“ chromosomų patologijos variantų. Kai kuriems pacientams genetiniai defektai pasireiškia autosominių genų mutacijų forma ir neatpažįstami chromosomų šviesos mikroskopija. Lytinių liaukų formose sutrinka lytinių liaukų morfogenezė, kurią lydi ir sėklidžių antimiulerio aktyvumo patologija, ir lytinių liaukų hormoninė (androgeninė arba estrogeninė) funkcija. Ekstragonadiniai lytinio vystymosi sutrikimų veiksniai yra sumažėjęs audinių jautrumas androgenams, kuris gali būti susijęs su receptorių nebuvimu arba nepakankamu jų skaičiumi, sumažėjusiu aktyvumu ir fermentų defektais (ypač 5-reduktaze), kurie mažiau aktyvias androgenų formas paverčia labai aktyviomis, taip pat per didele androgenų gamyba antinksčių žievėje. Patogenetiškai visos šios patologijos formos yra susijusios su genų disbalansu, atsirandančiu esant chromosomų patologijai.

Ekstrafetaliniai žalingi veiksniai gali būti šie: bet kokių motinos vartojamų vaistų vartojimas ankstyvosiose nėštumo stadijose, ypač hormoninių, kurie sutrikdo reprodukcinės sistemos morfogenezę, radiacija, įvairios infekcijos ir apsinuodijimai.

Lytinio vystymosi sutrikimų patologinė anatomija. Lytinių liaukų agenezė apima du variantus – Šereševskio-Turnerio sindromą ir „grynąjį“ lytinių liaukų agenezės sindromą.

Pacientams, sergantiems Šereševskio-Turnerio sindromu, yra 3 lytinių liaukų struktūros tipai, atitinkantys išorinių lytinių organų išsivystymo laipsnį.

I tipas: asmenims su infantiliniais išoriniais lytiniais organais, jungiamojo audinio siūlai randami įprastos kiaušidžių vietos vietoje. Gimda rudimentinė. Vamzdeliai ploni, siūliški, su hipoplastine gleivine.

II tipas: pacientės, kurioms būdingi išorinių lytinių organų maskulinizacijos požymiai. Lytinės liaukos taip pat yra įprastoje kiaušidžių vietoje. Išoriškai jos primena virveles, tačiau histologiškai susideda iš žievės zonos, panašios į kiaušidžių žievę, ir šerdies zonos, kurioje gali būti aptinkamos epitelio ląstelių sankaupos – Leidigo ląstelių analogai. Šerdyje dažnai išlieka mezonefroso elementai. Šalia kanalėlių kartais aptinkamos struktūros, panašios į prielipo kanalėlius, t. y. yra neišsivystę tiek Wolffo, tiek Miulerio latakų dariniai.

III tipo struktūros lytinės liaukos taip pat lokalizuojasi kiaušidžių vietoje, tačiau jos yra didesnės nei lytinių liaukų virvelės, su aiškiai atskiriamomis žievės ir smegenų zonomis. Pirmajame sluoksnyje kai kuriais atvejais randami pirminiai folikulai, kitais – neišsivystę sėkliniai kanalėliai be spindžio, iškloti nediferencijuotomis Sertoli ląstelėmis ir, itin retai, pavienėmis lytinėmis ląstelėmis. Antrajame sluoksnyje gali būti randami lytinių liaukų tinklo elementai ir Leidigo ląstelių sankaupos. Yra Wolffio ir Miulerio kanalų darinių, pastarieji vyrauja: gimda

Leidigo ląstelės atsiranda laiku arba kiek anksčiau, tačiau jau nuo jų diferenciacijos momento stebima difuzinė arba mazgelinė hiperplazija. Morfologiškai jos nesiskiria nuo sveikų žmonių Leidigo ląstelių, tačiau jose nerandama Reinkės kristalų, o lipofuscinas kaupiasi anksti.

Mišrios sėklidžių disgenezės sergančių pacientų lytinių liaukų virvelės yra įvairios struktūros: kai kuriais atvejais jos susidaro iš šiurkščiojo skaidulinio jungiamojo audinio, kitais atvejais jos primena kiaušidžių žievės intersticinį audinį be germinalinių struktūrų. Nedidelei daliai pacienčių lytinių liaukų virvelė yra panaši į sėklidžių žievės intersticinį audinį, joje yra arba lytinių virvelių, arba pavienių sėklinių kanalėlių be gonocitų.

Dizgenetinių sėklidžių liaukų ląstelėms būdingas didelis steroidogenezės fermentų (NADP ir NAD-tetrazolio reduktazių, gliukozės-6-fosfato dehidrogenazės, 3P-oksisteroidų dehidrogenazės, alkoholio dehidrogenazės) aktyvumas. Leidigo ląstelių citoplazmoje randama cholesterolio ir jo esterių. Kaip ir bet kuriose steroidus gaminančiose ląstelėse, yra atvirkštinis ryšys tarp steroidogenezės procesuose dalyvaujančių fermentų aktyvumo ir lipidų kiekio.

Maždaug 1/3 bet kokio amžiaus pacientų išsivysto sėklidžių ir lytinių liaukų navikai, ypač lokalizuoti intraperitoniškai, kurių šaltinis yra gemalo ląstelės. Rečiau jie susidaro asmenims, kuriems yra ryški išorinių lytinių organų maskulinizacija, ir aptinkami atsitiktinai kaip intraoperacinis arba histologinis radinys. Dideli navikai yra itin reti. Daugiau nei 60 % pacientų jie yra mikroskopinio dydžio. Sergant šia patologija, aptinkami dviejų tipų gemalo ląstelių navikai: gonadoblastomos ir disgerminomos.

Daugumai pacientų gonadoblastomas sudaro ir gonocitai, ir Sertoli ląstelės. Piktybiniai variantai yra itin reti. Visose gonadoblastomose yra arba labai diferencijuotos Leidigo ląstelės, arba jų pirmtakai. Kai kurie navikai yra disgerminomos; puse atvejų jie yra kombinuoti su įvairių struktūrų gonadoblastomomis. Jiems patognomoninė yra limfoidinė stromos infiltracija. Piktybiniai variantai yra itin reti.

Klainfelterio sindromas. Sėklidės yra smarkiai sumažėjusios, kartais jos sudaro 10% sveikų atitinkamo amžiaus vyrų sėklidžių tūrio: tankios liečiant. Histologiniai pokyčiai yra specifiniai ir sumažėja iki atrofinės kanalėlių aparato degeneracijos. Sėkliniai kanalėliai yra maži, su nesubrendusiomis Sertoli ląstelėmis, be gemalo ląstelių. Tik kai kuriuose iš jų galima stebėti spermatogenezę, o retai - spermiogenezę. Jų išskirtinis bruožas yra pamatinės membranos sustorėjimas ir sklerozė, palaipsniui nykstant ertmei, taip pat Leidigo ląstelių hiperplazija, kuri yra santykinė dėl mažo lytinių liaukų dydžio. Šių ląstelių skaičius lytinėje liaukoje iš tikrųjų yra sumažintas, tuo tarpu jų bendras tūris mažai skiriasi nuo sveiko vyro sėklidės tūrio; tai paaiškinama ląstelių ir jų branduolių hipertrofija. Elektroninė mikroskopija išskiria keturis Leidigo ląstelių tipus:

• I tipas – nepakitęs, dažnai su Reinkės kristalais.
• II tipas – netipiškai diferencijuotos mažos ląstelės su polimorfiniais branduoliais ir nedidele citoplazma su parakristaliniais intarpais; lipidų lašeliai reti.
• III tipas – gausiai vakuoluotos ląstelės, turinčios daug lipidų lašelių, bet mažai ląstelių organelių.
• IV tipas – nesubrendusios, su silpnai išsivysčiusiomis ląstelių organelėmis. Daugiau nei 50 % yra Leidigo II tipo ląstelės, rečiausiai pasitaiko IV tipo ląstelės.

Jų morfologiniai požymiai patvirtina esamas idėjas apie funkcinio aktyvumo sutrikimą, nors yra įrodymų, kad kai kurios ląstelės yra hiperfunkcinės. Su amžiumi jų židininė hiperplazija yra tokia ryški, kad kartais atrodo, jog yra adenomų. Paskutinėje ligos fazėje sėklidės degeneruoja ir hialinizuojasi.

Nepilnas maskulinizacijos sindromas. Lytinės liaukos yra nepilvo srityje. Sėkliniai kanalėliai yra dideli, juose dažnai aptinkami spermatogeniniai elementai, galintys daugintis ir diferencijuotis, nors spermatogenezė niekada nesibaigia spermiogeneze. Esant androidinei formai, retai stebima Leidigo ląstelių hiperplazija, kurioms, kaip ir sėklidžių feminizacijos sindromo (SFS) atveju, būdingas 3beta-oksisteroiddehidrogenazės defektas. Matyt, pakankamas Leidigo ląstelių skaičius ir didelis jų funkcinis aktyvumas, nepaisant biosintezės pobūdžio sutrikimo, vis tiek užtikrina pakankamą sėklidžių androgeninį aktyvumą. Mūsų duomenimis, šių pacientų lytinėse liaukose navikai nesusidaro.

Sėklidžių feminizacijos sindromas. Histologiškai sėklidėse pastebimas tunica albuginea sustorėjimas, daugybė gana didelių sėklinių kanalėlių su sustorėjusia ir hialinizuota pamatine membrana. Jų epitelį reprezentuoja Sertoli ląstelės ir lytinės ląstelės. Pirmųjų išsivystymo laipsnis priklauso nuo gemalinių elementų skaičiaus ir būklės: esant santykinai dideliam spermatogonijų skaičiui, Sertoli ląstelės daugiausia yra labai diferencijuotos; nesant gonocitų, spermatidės susidaro labai retai. Lytinės liaukos liaukinį komponentą reprezentuoja tipiškos Leidigo ląstelės, dažnai žymiai hiperplazinės. Šių ląstelių citoplazmoje dažnai yra lipofuscino. Esant nepilnai sindromo formai, Leidigo ląstelių hiperplazija pasireiškia daugiau nei pusei pacientų. Abiejų sindromo variantų ląstelėms būdingas didelis fermentų, užtikrinančių steroidogenezės procesus, aktyvumas: alkoholio dehidrogenazės, gliukozės-6-fosfato dehidrogenazės, NADP ir NAD-tetrazolio reduktazių, tačiau specifiškiausio steroidogenezei fermento – 3beta-oksisteroidinės dehidrogenazės – aktyvumas yra smarkiai sumažėjęs, o tai akivaizdžiai rodo vieno iš ankstyvųjų androgenų biosintezės etapų pažeidimą. Galima pastebėti 17-ketosteroidinės reduktazės defektą, kurio nebuvimas sutrikdo testosterono susidarymą. Elektronmikroskopiškai Leidigo ląstelės apibūdinamos kaip aktyviai funkcionuojančios steroidų gamintojos.

Sėklidžių navikai atsiranda tik esant pilnai STF formai. Jų šaltinis yra kanalėlių aparatas. Pradinė naviko vystymosi stadija yra sėklinių kanalėlių mazginė hiperplazija, kuri dažnai būna daugiažidininė. Tokiose lytinėse liaukose susidaro sertoliomų tipo adenomos su savo kapsule (vamzdelinės adenomos). Leidigo ląstelės dažnai lokalizuojasi hiperplazijos židiniuose ir adenomose. Kai kuriais atvejais susidaro trabekulinės arba mišrios struktūros arrenoblastomos. Navikai dažniausiai būna gerybiniai, nors aprašytos piktybinės sertoliomos ir gonadoblastomos. Tačiau yra nuomonė, kad STF navikai turėtų būti klasifikuojami kaip hamartomos.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]