I tipo mukopolisacharidozė: priežastys, simptomai, diagnozė, gydymas

I tipo mukopolisacharidozė (sinonimai: lizosominės αL-iduronidazės trūkumas, Hurlerio, Hurlerio-Šėjaus ir Šėjaus sindromai).

I tipo mukopolisacharidozė yra autosominiu recesyviniu būdu paveldima liga, atsirandanti dėl sumažėjusio lizosominės αL-iduronidazės, dalyvaujančios glikozaminoglikanų metabolizme, aktyvumo. Ligai būdingi progresuojantys vidaus organų, skeleto sistemos, psichoneurologiniai ir širdies bei plaučių sutrikimai.

TLK-10 kodas

• E76 Glikozaminoglikanų metabolizmo sutrikimai.
• E76.0 I tipo mukopolisacharidozė.

Epidemiologija

Mukopolisacharidozė I yra panetninė liga, kurios vidutinis paplitimas populiacijoje yra 1 iš 90 000 gyvų gimusiųjų. Vidutinis Hurlerio sindromo paplitimas Kanadoje yra 1 iš 100 000 gyvų gimusiųjų, Hurlerio-Šėjaus sindromo – 1 iš 115 000, o Šėjaus sindromo – 1 iš 500 000.

Klasifikacija

Priklausomai nuo klinikinių ligos simptomų sunkumo, išskiriamos trys mukopolisacharidozės I formos: Hurlerio, Hurlerio-Šėjaus ir Šėjaus sindromai.

I tipo mukopolisacharidozės priežastys

I tipo mukopolisacharidozė yra autosominė recesyvinė liga, atsirandanti dėl lizosominės alfa-L-iduronidazės struktūrinio geno mutacijų.

Alfa-L-iduronidazės genas – IDUA – yra 4 chromosomos trumpojoje rankoje, 4p16.3 lokuse. Šiuo metu žinoma daugiau nei 100 skirtingų IDUA geno mutacijų . Didžioji dalis žinomų mutacijų yra taškinės mutacijos skirtinguose IDUA geno egzonuose . Baltiesiems būdingos dvi dažnos mutacijos: Q70X ir W402X.

Dažniausia mutacija tarp pacientų Rusijos gyventojų yra Q70X mutacija. Jos dažnis yra 57 %, o tai yra panašu į Q70X dažnį Skandinavijos populiacijoje (62 %). W402X mutacijos dažnis , kuris pasitaiko 48 % mukopolisacharidozės I atvejų daugelyje Europos populiacijų, Rusijos populiacijoje yra 5,3 %.

I tipo mukopolisacharidozės patogenezė

Fermentas aL-iduronidazė dalyvauja dviejų glikozaminoglikanų – dermatano sulfato ir heparano sulfato – metabolizme. Kadangi idurono rūgštis yra dermatano sulfato ir heparano sulfato dalis, sergant šia liga sutrinka šių glikozaminoglikanų intralizosominis skaidymasis, kurie kaupiasi lizosomose visur: kremzlėse, sausgyslėse, antkaulyje, endokarde ir kraujagyslių sienelėse, kepenyse, blužnyje ir nerviniame audinyje. Pia mater edema sukelia dalinį povoratinklinių ertmių užsikimšimą, dėl kurio progresuoja vidinė ir išorinė hidrocefalija.

Pažeistos smegenų žievės, talamo, kamieno ir priekinių ragų ląstelės. Sąnarių sustingimas yra metafizės deformacijos rezultatas, o sąnario kapsulės sustorėjimas – dėl glikozaminoglikanų nusėdimo ir fibrozės. Kvėpavimo takų obstrukcija atsiranda dėl trachėjos susiaurėjimo, balso stygų sustorėjimo ir perteklinio edematinio audinio viršutiniuose kvėpavimo takuose.

I tipo mukopolisacharidozės simptomai

Mukopolisacharidozė, IH tipas (Hurlerio sindromas)

Pacientams, sergantiems Hurlerio sindromu, pirmieji klinikiniai ligos požymiai pasireiškia pirmaisiais gyvenimo metais, o pasireiškimo pikas yra nuo 6 iki 12 mėnesių. Kai kuriais atvejais nuo gimimo stebimas nedidelis kepenų padidėjimas, bambos arba kirkšnies-kapšelio išvaržos. Diagnozė paprastai nustatoma nuo 6 iki 24 mėnesių amžiaus. Būdingi veido bruožų pokyčiai pagal gargoilizmo tipą išryškėja iki pirmųjų gyvenimo metų pabaigos: didelė galva, iškilūs kaktos gumburėliai, plati nosies nugara, trumpi nosies kanalai su į išorę pasuktomis šnervėmis, pusiau pravira burna, didelis liežuvis, storos lūpos, dantenų hiperplazija, netaisyklingi dantys. Kiti dažnai pasireiškiantys simptomai yra mažų ir didelių sąnarių sustingimas, juosmens slankstelių kifozė (juosmens gibbus), lėtinis otitas ir dažnos viršutinių kvėpavimo takų infekcinės ligos. Beveik visi pacientai, sergantys Hurlerio sindromu, taip pat ir kitų tipų mukopolisacharidoze, turi tankią odą liečiant. Hipertrichozė yra dažna. Pavieniams pacientams iki 1 metų amžiaus liga prasidėjo ūminiu širdies nepakankamumu, kurį sukėlė endokardo fibroelastozė. Ligai progresuojant, pridedami simptomai, rodantys vidaus organų, širdies ir plaučių, centrinės ir periferinės nervų sistemų dalyvavimą patologiniame procese. Pagrindiniai neurologiniai simptomai yra sumažėjęs intelektas, uždelsta kalbos raida, raumenų tonuso pokyčiai, sausgyslių refleksai, galvinių nervų pažeidimas, kombinuotas laidinis ir sensorinis klausos praradimas. Progresuojanti ventrikulomegalija dažnai sukelia komunikuojančios hidrocefalijos vystymąsi. Pirmųjų gyvenimo metų pabaigoje ir antrųjų pradžioje atsiranda širdies ūžesiai, vėliau formuojasi įgyti aortos ir mitralinio vožtuvo defektai. Antrųjų gyvenimo metų pabaigoje nustatoma hepatosplenomegalija ir būdingi daugybinės disostozės tipo skeleto sutrikimai: trumpas kaklas, augimo sulėtėjimas, visiška platispondilija, juosmens nelygumas, mažų ir didelių sąnarių sustingimas, klubo sąnario displazija, sąnarių valgus deformacija, rankų pokyčiai, tokie kaip „nagota letena“, krūtinės ląstos deformacija į statinę arba varpo formą. Dažnai stebimas progresuojantis ragenos drumstumas, megalokornea, glaukoma, regos nervo diskai ir (arba) jų dalinė atrofija.

Ankstyvieji radiologiniai požymiai yra šonkaulių deformacija („irklo“ tipo) ir ovoidinė slankstelių kūnų deformacija, per didelė ilgųjų vamzdinių kaulų diafizės trabekuliacija kartu su jos nepakankamumu metafizių ir epifizių srityje. Ligai progresuojant, formuojasi makrocefalija, pasireiškianti kaukolės skliauto kaulų sustorėjimu, priešlaikiniu lambdoidinių ir sagitalinių kaukolės siūlių užsidarymu, akiduobių sumažėjimu ir užpakalinės turkio spalvos sienelės išsiplėtimu. Pacientai paprastai miršta nesulaukę 10 metų nuo kvėpavimo takų obstrukcijos, kvėpavimo takų infekcijų ir širdies nepakankamumo.

Mukopolisacharidozė, IH/S tipo (Hurlerio-Šėjaus sindromas). Klinikinis Hurlerio-Šėjaus sindromo fenotipas yra tarpinis tarp Hurlerio ir Šėjaus sindromų, kuriam būdingi lėtai progresuojantys vidaus organų, skeleto sistemos sutrikimai, lengvas intelekto sutrikimas arba jo nebuvimas. Liga paprastai pasireiškia 2–4 metų amžiuje. Pagrindiniai klinikiniai sutrikimai yra širdies pažeidimas ir obstrukcinio viršutinių kvėpavimo takų sindromo išsivystymas. Kai kuriems pacientams pasireiškia visiška spondilolistezė, dėl kurios gali būti suspaustos nugaros smegenys. Dauguma pacientų išgyvena iki trečio gyvenimo dešimtmečio. Pagrindinė mirties priežastis – ūminis širdies ir kraujagyslių bei plaučių nepakankamumas.

Mukopolisacharidozė, IS tipas (Scheie sindromas)

Pradinėje mukopolisacharidozių klasifikacijoje, prieš aptinkant pirminį biocheminį defektą Scheie sindrome, ji buvo priskirta atskiram tipui – mukopolisacharidozei V. Scheie sindromas yra lengviausia ligos eiga tarp kitų mukopolisacharidozės I formų, jam būdingas sąnarių sustingimas, aortos širdies defektai, ragenos neskaidrumas ir daugybinės kaulų disostozės požymiai. Pirmieji simptomai paprastai pasireiškia nuo 5 iki 15 metų amžiaus. Pagrindiniai klinikiniai simptomai yra skeleto sutrikimai, pasireiškiantys sąnarių sustingimu ir riešo kanalo sindromo išsivystymu. Oftalmologiniai sutrikimai yra ragenos neskaidrumas, glaukoma ir tinklainės pigmentinė degeneracija. Sensorineuralinis klausos praradimas yra vėlyva ligos komplikacija. Viršutinių kvėpavimo takų obstrukcinis sindromas dažnai sukelia miego apnėjos atsiradimą, dėl kurio kai kuriais atvejais reikia įrengti tracheostomiją. Gimdos kaklelio mielopatija yra retesnė nei Hurler-Scheie sindromo atveju. Dažnai stebima aortos stenozė su kraujotakos nepakankamumu ir hepatosplenomegalija. Šio sindromo metu intelektas nepakinta arba stebimas lengvas kognityvinis sutrikimas.

I tipo mukopolisacharidozės diagnozė

Laboratoriniai tyrimai

Patvirtinant biocheminę mukopolisacharidozės I diagnostiką, nustatomas glikozaminoglikanų išsiskyrimo su šlapimu lygis ir matuojamas lizosominės αL-iduronidazės aktyvumas. Padidėja bendras glikozaminoglikanų išsiskyrimas su šlapimu. Taip pat stebima dermatano sulfato ir heparano sulfato hiperekskrecija. αL-iduronidazės aktyvumas matuojamas leukocituose arba odos fibroblastų kultūroje, naudojant dirbtinius fluorogeninius arba chromogeninius substratus.

Prenatalinė diagnozė įmanoma išmatavus αL-iduronidazės aktyvumą chorioninio gaurelio biopsijoje 9–11 nėštumo savaitę ir (arba) nustatant GAG spektrą vaisiaus vandenyse 20–22 nėštumo savaitę. Šeimoms, kurių genotipas žinomas, galima atlikti DNR diagnostiką.

Funkciniai tyrimai

Rentgeno tyrimas pacientams, sergantiems Hurlerio sindromu, atskleidžia tipinius vadinamosios daugybinės kaulų disostozės požymius. Smegenų MRT tyrimas atskleidžia daugybines cistas smegenų baltosios medžiagos periventrikulinėse srityse, didžiajame smegenų jungties kūgyje, rečiau – pamatiniuose ganglijuose – tai hidrocefalijos požymiai; retais atvejais – smegenų defektai, tokie kaip lissencephalija ir Dandy-Walkerio malformacija.

Diferencinė diagnostika

Diferencinė diagnostika atliekama tiek mukopolisacharidozių grupėje, tiek su kitomis lizosominėmis kaupimo ligomis: mukolipidozėmis, galaktosialidoze, sialidoze, manozidoze, fukozidoze, GM1 gangliozidoze.

I tipo mukopolisacharidozės gydymas

Hurlerio sindromo atveju indikuotina kaulų čiulpų transplantacija, kuri gali radikaliai pakeisti ligos eigą ir pagerinti jos prognozę, tačiau ši procedūra turi daug komplikacijų ir atliekama ankstyvosiose ligos stadijose, daugiausia iki 1,5 metų amžiaus. Šiuo metu sukurtas vaistas mukopolisacharidozės I fermentų pakaitinei terapijai – aldurazyme (Aldurazyme, Genzyme), kuris yra registruotas Europoje, JAV, Japonijoje; jis vartojamas ekstraneuroniniams sutrikimams gydyti sergant mukopolisacharidoze I. Vaistas skirtas lengvų mukopolisacharidozės I formų (Hurlerio-Šėjaus ir Šėjaus sindromų) korekcijai. Vaistas skiriamas kas savaitę, į veną, lašinant, lėtai, 100 V/kg doze. Hurlerio sindromo, turinčio sunkių neurologinių komplikacijų, gydymui vaistas yra mažiau veiksmingas, nes fermentas neprasiskverbia pro hematoencefalinį barjerą.

[ 1 ], [ 2 ]